1a. Kombinationsimmunterapi med CTLA-4 + PD-1 inhibitorer er at foretrække til behandlingsnaive patienter med BRAF wildtype og PD-L1 negativ tumor (A).

1b. Hos patienter med lille tumorbyrde, langsom sygdomsvækst, komorbiditet og/eller skrøbelig almen tilstand kan PD-1 inhibitor monoterapi anvendes (C).

2a. PD-1 inhibitor bør tilbydes behandlingsnaive patienter med BRAF wildtype og PD-L1 positiv tumor (A).

2b. Hos patienter med hastig sygdomsprogression, stor tumorbyrde og/eller høj LDH bør man overveje behandling med kombinationsimmunterapi med CTLA-4 + PD-1 inhibitorer (C).

3a. Kombinationsimmunterapi med CTLA-4 + PD-1 inhibitorer bør tilbydes til behandlingsnaive patienter med BRAF-mutation og PD-L1 negativ tumor (A).

3b. Ved lille tumorbyrde, langsom sygdomsvækst, komorbiditet og/eller skrøbelig almen tilstand bør PD-1 inhibitor overvejes (A).

3c. Ved hastig sygdomsprogression, stor tumorbyrde og/eller høj LDH bør BRAF + MEK inhibitorer overvejes (A).

4a. PD-1 inhibitor bør tilbydes til behandlingsnaive patienter med BRAF mutation og PD-L1 positiv tumor (A).

4b. Hos patienter med hastig sygdomsprogression, stor tumorbyrde og/eller høj LDH bør man vælge behandling med kombinationsimmunterapi med CTLA-4 + PD-1 inhibitorer eller BRAF + MEK inhibitorer (A).

5a. Der foreligger ingen evidens for patienter der tidligere er behandlet med kombinationsimmunterapi med CTLA-4 + PD-1 inhibitorer. Disse bør tilbydes protokolleret behandling, alternativt temozolomid (D).

5b. For patienter tidligere behandlet med PD-1 inhibitor monoterapi bør tilbydes behandling med CTLA-4 inhibitor (D). Alternativt kan kombinationsbehandling med PD-1 inhibitor og CTLA-4 inhibitor overvejes (D).

5c. For patienter tidligere behandlet med adjuverende PD-1 inhibitor, og, som undervejs i den adjuverende behandling eller kort efter ophør (indenfor ca. 6 måneder), får inoperabelt recidiv bør tilbydes behandling med CTLA-4 inhibitor (D). Alternativt kan kombinationsbehandling med PD-1 inhibitor og CTLA-4 inhibitor overvejes (D).

6a. For patienter tidligere behandlet med PD-1 inhibitor anbefales CTLA-4 inhibitor, alternativt protokolleret behandling. Kombinationsbehandling med PD-1 inhibitor og CTLA-4 inhibitor må overvejes (D). Efterfølgende overvejes temozolomid (D).

6b. For patienter tidligere behandlet med adjuverende PD-1 inhibitor, og, som undervejs i den adjuverende behandling eller kort efter ophør (indenfor ca. 6 måneder), får inoperabelt recidiv bør tilbydes behandling med CTLA-4 inhibitor (D). Alternativt kan kombinationsbehandling med PD-1 inhibitor og CTLA-4 inhibitor overvejes (D).

7a. Patienter med BRAF-mutation, som tidligere har modtaget behandling med ipilimumab + nivolumab, bør behandles med BRAF + MEK inhibitorer (D).

7b. Patienter tidligere behandlet med BRAF + MEK inhibitorer bør behandles med ipilimumab + nivolumab (D).

7c. Hos patienter tidligere behandlet med BRAF + MEK inhibitorer, hvor der er lille tumorbyrde, langsom sygdomsvækst, komorbiditet og/eller skrøbelig almen tilstand kan behandling med PD-1 inhibitor overvejes (D).

7d. Hos patienter tidligere behandlet med BRAF + MEK inhibitorer kan re-induktion være en mulighed (B).

8a. Patienter med BRAF-mutation, som tidligere har modtaget behandling med PD-1 inhibitor kan tilbydes behandling med en CTLA-4 inhibitor eller BRAF + MEK inhibitorer (C).

8b. Patienter tidligere behandlet med BRAF + MEK inhibitorer bør behandles med en PD-1 inhibitor (D).

8c. Hos patienter tidligere behandlet med BRAF + MEK inhibitorer, hvor der er hastig sygdomsprogression, stor tumorbyrde og/eller høj LDH bør kombinationsimmunterapi med CTLA-4 + PD-1 inhibitorer overvejes (D).

8d. Hos patienter tidligere behandlet med BRAF + MEK inhibitorer kan re-induktion være en mulighed (B).

9a. Kombinationsimmunterapi med CTLA-4 + PD-1 inhibitorer bør tilbydes behandlingsnaive patienter med asymptomatiske cerebrale metastaser uafhængig af PD-L1 status og BRAF status (A).

9b. Overvej at tilbyde PD-1 inhibitor monoterapi til patienter med komorbiditet og/eller skrøbelig almen tilstand (A).

10a. BRAF wildtype: Der foreligger ingen evidens for patienter der tidligere er behandlet med kombinationsimmunterapi med CTLA-4 + PD-1 inhibitorer. Disse bør tilbydes protokolleret behandling, alternativt temozolomid (D).

10b. For patienter tidligere behandlet med PD-1 inhibitor monoterapi bør tilbydes
behandling med CTLA-4 inhibitor (C) eller kombinationsbehandling med ipilimumab + nivolumab.

10c. BRAF mutation:
BRAF + MEK inhibitor bør tilbydes til tidligere checkpoint inhibitor behandlede
patienter med asymptomatiske cerebrale metastaser (B).

11a. Overvej neuro-onkologisk MDT med henblik på symptomkontrol (D).

11b. BRAF + MEK inhibitorer bør tilbydes til behandlingsnaive patienter med BRAF muteret ekstrakraniel sygdom og symptomgivende cerebrale metastaser (B).

12a. Patienterne bør tilbydes behandling i kliniske studier, hvis muligt.

12b. Udvalgte patienter bør vurderes på neuro-onkologisk MDT konference med henblik på bedste symptomlindrende behandling (SRS eller operation). Med i overvejelserne, om der skal vælges lokal behandling, bør patienternes intrakranielle- og ekstrakranielle sygdomsbyrde og progressionshastighed vurderes (D).

12c. Såfremt der opnås symptomfrihed og/eller minimalt prednisolon behov efter lokalbehandling kan der overvejes kombinationsimmunterapi med CTLA-4 + PD-1 inhibitor, alternativt PD-1 inhibitor i henhold til anbefaling 9. Der foreligger dog ingen sikker evidens på området (D).

12d. Temozolomid kan overvejes til udvalgte patienter med god PS (0-1) og stabile cerebrale symptomer på steroid (B).

13a. For behandlingsophør med checkpointinhibitorer anbefales følgende (D):

Der stiles mod max. behandlingsvarighed på 2 år

• Ved CR fortsæt i 3 måneder og bekræft CR.
• Ved PR fortsæt i 6 måneder efter bedste opnåede PR.
• Ved bekræftet komplet metabolisk respons efter >6 måneders behandling anbefales behandlingsophør uanset graden af morfologisk respons (PR/CR)
• Ved SD må der tages individuel beslutning, men overvej at ophøre efter minimum 9 måneder.

Re-induktion med PD-1 antistof bør overvejes ved fornyet progression under behandlingspause, på samme måde som re-induktion med anti-CTLA4 anvendes, dvs. ved effekt i minimum 3-6 måneder.

13b. For behandlingsophør med BRAF + MEK inhibitorer anbefales følgende (D):
Der foreligger ingen fast anbefaling for ophør af behandling med BRAF + MEK inhibitorer.

14a. Der anbefales følgende infusionstider i forbindelse med immunterapi (B):

• Infusion af ipilimumab 3 mg/kg gives over 30 min.
• Infusion af nivolumab gives over 30-60 min.
• Infusion af ipilimumab/nivolumab gives over 30 min. (Nivo) – 30 min. pause – 30 min. (IPI)

Det anbefales, at man efter 1. og 2. infusion observerer pt for mulige akutte transfusionsreaktioner i 30 minutter efter afsluttet infusion.

15a. Der kan tilbydes pallierende strålebehandling, intralæsionel IL-2 og/eller elektrokemoterapi som palliativ lokal behandling af symptomgivende knoglemetastaser eller kutane/subkutane metastaser (D).