Mantle celle lymfom

1. Udredning skal foretages ved hjælp af morfologi, immunhistokemi og evt. genetisk undersøgelse af tumor materiale (I,A).

2. Diagnosen bør fortrinsvis stilles på lymfeknude extirperet in toto for at sikre adækvat prøve materiale og for at kunne vurdere morfologien optimalt (IV).

3. Nålebiopsier (bør være grovnål) reserveres til patienter med vanskelig tilgængelig sygdom, f.eks. retro-peritoneale tumorer (IV).

4. Ved leukæmisk, ikke nodal sygdom gennemføres knoglemarvsundersøgelse med flowcytometri til at sikre diagnosen.

5. MCL diagnosticeres efter WHO classification (I,A).

6. Fuldstændig stadieinddeling skal ske iht. Ann Arbor klassifikationen (Tabel med tilføjelse af bulky sygdom hvis påvist.

7. Prognostisk indeks: MIPI-B (MCL International prognostic index) er velvalideret prognostisk model ved MCL (bilag 1). Evt. anvendelse af app (Qx Calculate).

8. TP53 mutations status har en dokumenteret prognostisk betydning (I,B), men aktuelt ingen betydning for behandlingsmæssig stratificering.

Protokol behandling

9. Patienter med Mantle Celle Lymfom bør, om muligt, tilbydes behandling i en klinisk protokol. Dette med henblik på at give patienten den mest effektive behandling, samt øge evidensbyrden og derigennem effektivisere MCL behandlingsmulighederne

Wait and watch strategi

10. Wait and watch strategi: kan i enkelte tilfælde være indiceret, hos asymptomatiske patienter med tegn på indolent MCL (ofte SOX11 negativ, hypermuteret IGVH og uden nodal sygdom/ lav tumorbyrde) og lav MIPI score (III).

Førstelinjebehandling af yngre (<66 år)

11. Stadium I-II: Hos de sjældne patienter med begrænset, non-bulky, sammenhængende stadium I-II, kan radioterapi medføre længerevarende remission og en potentiel kurativ behandling (1-3). En kortere behandling med immun-kemoterapi forud for bestrålingen, som ved DLBCL, bør overvejes (IV, B) (4).

12. Stadium I-IIA, nodal sygdom anvendes strålebehandling med 30-36 Gy på 15-18 fraktioner (IV).

13. Target defineres som det primært involverede område tillagt mindst mulig margin, idet behandlingen foretages så konform, som det er muligt i henhold til International Lymphoma Radiation Oncology Group (ILROG) principper for Involved Site Radiotherapy (ISRT) (I, A).

14. Stadium I: Ved lokaliseret sygdom med stor tumor byrde anbefales systemisk behandling, som ved mere udbredt sygdom. Konsoliderende strålebehandling kan overvejes afhængig af tumor lokalisation, respons på PET-CT og mulige bivirkninger (IV, B).

15. Stadium II-IV: Intensiv induktionsbehandling med immun-kemoterapi holdigt regime efterfuld af højdosis kemoterapi, +/- helkrops bestråling (TBI), med følgende autolog stamcelle transplantation (ASCT), bør tilbydes som førstelinje behandling til behandling af yngre patienter (<66 år) med MCL (I,B). Det hyppigt anvendte regime i norden er alternerende R- maxiCHOP/ R-AraC (3 serier af hver). Responsvurdering efter 5. behandling. Ved opnåelse af tilfredsstillende respons, gennemføres stamcellehøst efter 6. behandling og efterfølgende BEAM regime med autolog stamcellestøtte. Rituximab vedligeholdelsesbehandling gives hver 2. mdr. i 3 år efter ASCT (I,B). De vigtigste fase II & III protokoller med anvendte regimer og respons på behandlingerne fremgår af tabel 2.

Førstelinjebehandling af ældre (>66 - 70 år) og patienter med betydelig co-morbiditet, der forhindrer mulighed for ASCT.

16. Stadie I-IIa. Strålebehandling bør overvejes efter samme anbefaling som beskrevet under yngre MCL patienter (IV).

17. Ny-diagnoserede MCL patienter stadie II-IV, som ikke er egnet til autolog transplantations grundet alder eller co-morbiditet behandles med immunkemoterapi med R-CHOP (cyclofosfamid, doxorubicin, vincristin, prednison) eller R-bendamustin (R-B) (5, 6) (I, B). Vigtigste 1. linje regimer til ikke ASCT egnede, ny-diagnoserede, MCL patienter fremgår af figur 3.

18. Tillæg af Ara-C til R-Bendamustin regimet (R-BAC) kan overvejes hos patienter i denne gruppe, hvis patienten er i god PS og ikke har væsentlig co- morbiditet. R-BAC regimet er formentlig et mere effektivt MCL regime end R-Bendamustin, men forbundet med flere bivirkninger (7) (II, B)

19. Tillæg af Bortezomib til CHOP (VR-CAP regimet) kan overvejes, bevist at øge både PFS og overlevelse. Toksisiteten dog øget ved tillæg af Bortezomib, specielt med udvikling af thrombocytopeni (8, 9) (Ib).

20. Hos svækkede patienter må pallierende kemoterapi anbefales f.eks. Chlorambucil monoterapi, VADC (Vincristine, Doxorubicin, oral Dexamethasone og Chlorambucil eller PEP-C (Prednisone, Etoposide, Procarbazine og Cyclophosphamide (II,B), evt. i kombination med Rituximab (IV).

21. Antistof monoterapi (Rituximab, radioimmunoterapi) medfører kun moderat respons og anbefales derfor ikke (10) (III).

22. Rituximab vedligeholdelse til progression forbedrer PFS og endda total overlevelsen signifikant efter R-CHOP (75% vs. 58% efter 3 år, p<0.0001) (11) (I, A). Efter andre typer induktionsbehandling, såsom R-Bendamustin, har retrospektiv opgørelse ligeledes vist effekt. Hvorfor anbefalingen er Rituximab vedligeholdelses behandling til denne gruppe (II,B).

Behandling af tilbagefald

23. Fornyet biopsi er ofte påkrævet mhp. dokumentation og prognosticering af recidiv, behovet må dog afhænge af individuelt skøn (IV).

24. Valget af behandling ved recidiv afhænger af effekten af den tidligere givne behandling. Ved tidligt relaps (<12-24 months) må et ikke kryds-resistent regime foretrækkes (f.eks. Bendamustin efter CHOP og vice versa). Tillæg af Rituximab kan overvejes hvis den tidligere immunkemoterapi medførte >6- 12 mdrs. remissionsvarighed (IV, B).

25. R-BAC: Rituximab, bendamustin, AraC er en effektiv, men temmelig intensiv, relapsbehandling med følgende risiko for specielt hæmatologisk toxicitet. Bør overvejes til yngre med langvarigt respons på ”nordisk” behandling, eller som ikke tidligere har fået AraC (12). Vedrørende Ara-C dosen i R-BAC kan man vælge 800 mg/m2 eller 500 mg/m2, 500 mg/m2 vil oftest tåles bedst (7) (II, B).

26. Aktuelt er der indregistreret Ibrutinib, Lenalidomid og Temsirolimus ved MCL recidiv (13-16) (IIa). Temsirolimus’ har dog markant ringere effekt end Ibrutinib (17), hvorfor anvendelsen af dette stof synes at være begrænset (IB). Både Ibrutinib og Lenalidomide kan anvendes sammen med Rituximab (15, 18), og har formentlig en synergetisk effekt (III, B).

27. Rituximab vedligeholdelse er ikke afprøvet hos patienter med relaps efter første-linje vedligeholdelses behandling, kan ikke anbefales uden for klinisk protokol.

28. Radioimminterapi-konsolidering med Zevalin har i et mindre studie medført forlænget remission (19) især hos ældre patienter med co-morbiditet, som ikke tåler dosis intensivering med kemoterapi (IV, B).

29. Allogen stamcelletransplantation er en potentialt kurativ behandling og har medført langvarig remission selv hos patienter med tidligt relaps eller med refraktær sygdom. Kan tilbydes op til ca. 70- årsalderen som non- myeloablativ transplantation (IV, B). Allogen transplantation gennemføres som non-myeloablativ allogen HCT og er indiceret ved 2. eller 3. CR/PR.

Strålebehandling af Mantle Cell Lymfom

30. Mantle-cell-lymfomer er relativt strålefølsomme, og der synes at være belæg for at overveje strålebehandling allerede i forlængelse af 1. linje behandling hvis der ikke er opnået CR vurderet ved PET-CT. Bestråling sker mod FDG optagende restlymfom (20) (III, A): 30-36 Gy på 15-18 fraktioner, 5 ugentlige fraktioner.

Respons evaluering

31. CT (evt. PET)-scanning anbefales midtvejs og PET-CT anbefales efter afsluttet behandling (21, 22) og for non-respondere planlægges rettidig recidiv behandling. Begyndende tumorsvind på Ibrutinib og Lenalidomide følges og kan efterhånden udvikle sig til egentligt respons (IV).

32. Hvis der forud for behandlingsstart var involvering i KM og/eller colon anbefales hhv. fornyet KM prøve og/ eller koloskopi efter endt behandling med henblik vurdere behandlingsrespons (IV).

33. Den prognostiske betydning af minimal residual sygdom (MRD) med patient- eller sygdomsspecifikke primerer er velkendt (23), men MRD anbefales dog ikke rutinemæssigt. Nordiske forsøg indicerer at Rituximab ugentligt x 4 kan eradikere MRD (24) (III, B).

34. MCL patienter der enten tidligere er behandlet eller følges med ”wait and watch” anbefales:

• Klinisk kontrol med rutine blodprøver hver 3-6. måned i 5 år. Herefter klinisk og blodprøvekontrol én gang årligt i yderligere 5 år (III B). Herefter kan det overvejes at afslutte patienten til videre kontrol hos egen læge.
• Billeddiagnostik, typisk CT-scanning, anvendes kun ved klinisk mistanke om recidiv.
• MRD screening udføres generelt ikke udenfor klinisk forsøg.
• Thyroideafunktion kontrolleres en gang årligt efter halsbestråling.
• Ved tegn på KM-svigt udføres fornyet KM.
• Ved uforklaret diarre’ gennemføres koloskopi med random biopsi mhp. evt. MCL recidiv med involvering i colon mucosa.