1. Diagnosen Waldenström’s macroglobulinæmi (WM) forudsætter påvisning af >10% monoklonale lymfoplasmacytoide celler i knoglemarven og en kvantiterbar IgM M-komponent i serum (B)

2. I sjældne tilfælde påvises en IgA eller IgG M-komponent eller M-komponenten kan ikke påvises – diagnosen bliver lymfoplasmacytært lymfom (LPL) (B)

3. Henviste patienter mistænkt for LPL/WM bør gennemgå et veltilrettelagt udredningsprogram med anamneseoptagelse, blodprøver samt objektiv undersøgelse inklusiv neurologisk vurdering (B)

4. Alle patienter skal have taget en bred blodprøvescreening, som kan klarlægge eventuel organdysfunktion. Supplerende udredning igangsættes på baggrund af kliniske- og paraklinske fund dvs. ud fra et individualiseret udredningsprogram (B)

5. Alle patienter mistænkt for symptomatisk LPL/WM bør udredes med knoglemarvsundersøgelse (B)

6. Billeddiagnostiske undersøgelser bør gøres ved behandlingsopstart, og evt. ved mistanke om lymfom sygdom (B)

7. Alle patienter bør have lavet en prognostisk vurdering rIPSSWM ved diagnose og før opstart af behandling (B)

8. Patienter med WM, hvor der ikke er behandlingsindikation, kan observeres med Wait and Watch (W & W) (C)

9. Patienter med WM bør behandles, hvis der er kliniske faktorer, som opfylder krav om behandling (C)

10. Patienter med WM bør behandles, hvis der er laboratoriemæssige faktorer, som opfylder krav om behandling (C)

11. Hos alle patienter diagnosticeret med WM skal der være opmærksomhed på om der er komplicerende let-kæde amyloidose (AL) eller tung-kæde+let-kæde amyloidose (AHL), både ved diagnosetidspunktet og i sygdomsforløbet (B)

12. Alle patienter med WM bør derfor ved diagnosen og efterfølgende regelmæssig, f.eks. hver 12. måned, screenes med protein i urin (uforklaret spot-urin protein > 0,5 g/l), plasma NT-proBNP (uforklaret forhøjet værdi >350 ng/l) og alkalisk phosphatase (uforklaret forhøjet værdi), som bør give tidlig mistanke om amyloidose i henholdsvis nyre, hjerte og lever (B)

13. Uforklaret vægttab, dyspnø, diarré, svimmelhed, hypotension og ortostatisme, skummende urin, symptomer på polyneuropati, specielt perifer smertefuld neuropati og påvirket kulde-varme sensibilitet er tilsvarende mulige symptomer på amyloidose, som bør foranledige udredning for amyloidose (B)

14. Den mest enkle og sensitive diagnostiske undersøgelse for amyloidose er abdominal, subcutan fedtaspiration, som dog nødvendiggør træning i standardiseret prøvetagning og procedéring (vejledning er bilag til denne retningslinje). Alternativt kan der udtages dyb hudstansebiopsi, hvor det skal sikres at biopsien indeholder subcutant fedtvæv. Andet tilgængelig væv, f.eks. knoglemarvsbiopsi eller historisk materiale i patobank, kan med fordel først blive undersøgt. Hvis foreliggende biopsimateriale og fedtaspirat er negative for amyloid, bør der udføres biopsi fra mistænkt involveret organ (B)

15. Patoanatomisk undersøges tilstedeværelsen af amyloid med Congo Rød farvning. Ved positivt fund skal amyloidet typebestemmes. Det skal således sikkert verificeres, at amyloidet er af AL/AHL subtype, og dermed er associeret til WM, og omvendt altså ikke er af AA eller ATTR subtype, som skyldes andre diagnoser (B)

16. De mest sensitive og specifikke metoder til amyloid typning er massespektrometri eller immun-elektronmikroskopi. Standard immunhistokemi har lav sensitivitet og specificitet og anbefales derfor ikke. Massespektrometri og immun-elektronmikroskopi kan anvendes til undersøgelse af såvel Congo Rød positiv biopsi, som er formalin-fikseret og parafin-indstøbt, som fedtaspirat. Begge metodologier er opsat og tilgængelig i Danmark ved Odense Amyloidose Center (B)

17. Påvist AL/AHL amyloidose i knoglemarv eller lymfeknudebiopsi hos patient med WM, men som ikke har tegn på organpåvirkning kan ses an, men skal monitoreres nøje for udvikling af organpåvirkning og instrueres i at henvende sig, hvis der skulle komme nye symptomer mellem kontrollerne. Disse patienter monitoreres med protein i urin, plasma NT-proBNP og alkalisk phosphatase mindst hver 6. måned (D)

18. Påvist AL/AHL amyloidose med organpåvirkning hos en patient med WM afgiver indikation for behandling, ændrer behandlingsmål og opfølgning, og vil herunder være afgørende for hvornår genbehandling skal igangsættes. Hos en WM patient med AL/AHL amyloidose er det vigtigt at opnå bedst mulig remission / størst mulig reduktion af M-komponenten og involveret frie lette kæde (FLC). Ved AL bør der mindst opnås reduktion af difference FLC til <40 mg/l (VGPR). Reduktion af difference FLC til < 10 mg/l / normaliseret FLC ratio forbedrer prognosen (D)

19. Idet behandlingsmålet ændres ved AL/AHL kan det også influere på den nødvendige behandlingsintensitet, herunder overvejelse om høj-dosis kemoterapi med stamcellestøtte hos patient, som ikke har opnået mindst VGPR, samt om behov for vedholdende behandling med rituximab for at holde patienten i vedholdende remission. Høj-dosis kemoterapi med stamcellestøtte hos patienter med amyloidose er i Danmark centraliseret på Rigshospitalet (D)

20. Der er behov for mere tæt monitoring for biokemisk progression, f.eks med blodprøvekontroller hver 4.-6. uge. Genkomst / stigende M-komponent / stigende involveret frie lette kæde afføder i udgangspunktet indikation for ny behandling selvom der ikke er klinisk progression eller nye symptomer (D)

21. Udredning, behandling og evaluering af polyneuropati bør foregå i samarbejde med neurolog (D)

22. Der bør foretages nerveledningsundersøgelse ved klinisk mistanke om betydende polyneuropati (B)

23. Ved mistanke om sammenhæng mellem morbus Waldenström/ IgM MGUS og demyeliniserende PNP bør der tages serum-anti-myelin associeret glykoprotein (S-anti-MAG) (B)

24. Ved ikke demyeliniserende PNP (axonal, small-fiber) må amyloidose mistænkes, se ovenfor (D)

25. Ved sandsynlig IgM relateret PNP med betydende progredierende funktionstab behandles med Rituximab monoterapi (375mg/m2 x1 pr uge i 4 uger, eller 1000mg (fixed dose) i 2 doser med 2 ugers mellemrum), eller regelret mb Waldenström behandling (se denne vejledning) under hensyntagen til fx neuropatiske bivirkninger til fx bortezomib behandling. BTK-inhibitor må overvejes såfremt kemoterapi vurderes for toxisk eller ved relaps jf vejledning (C)

26. Første linje behandling til symptomatisk WM tilpasses efter patientens alder, almentilstand, co-morbiditet og tumorbyrde med henblik på at opnå bedst mulig sygdomskontrol med færrest mulige bivirkninger (D)

27. For patienter i risiko for hyperviskositets symptomer skal plasmaferese overvejes som en del af behandlingsplanen (C)

28. Hos patienter med hyperviskositets symptomer er plasmaferere indiceret forud for subakut kemoterapibehandling (C)

29. Til behandlingskrævende patienter hvor der er et behov for hurtig sygdomskontrol (fx stor tumorbyrde, rapidt dalende almentilstand, tiltagende organomegali/lymadenopati, hurtigt stigende LDH) anbefales almindeligvis R-Bendamustine. Såfremt cytopenier eller co-morbiditet/almen tilstand vanskeliggør behandling med kemoterapi kan benyttes R-Cyklofosfamid-Bortezomib-dexametason) eller BTK-inhibitor (D)

30. Til patienter med mistænkt/bekræftet transformation bør behandles som aggressivt lymfom (B)

31. Monoterapi med chlorambucil, po. Cyklofosfamid eller monoterapi med Rituximab overvejes til patienter med betydelig comorbiditet, som ikke kan kombinationsterapi eller BTKi (D)

32. BTK-inhibitor anvendes aktuelt som førstelinje behandling af patienter der ikke egner sig til kemo-immunterapi (B)

33. Bing-Neel syndrom kan behandles med lægemidler, som passerer blod-hjerne-barrieren, herunder BTKi, Methotrexate, cytarabin, m.fl. eller alternativt R-Bendamustine (B)

34. Rituximab behandling bør udelades i den initiale del af behandlingen ved høje M-komponenter (IgM-tot > 40 g/L) på grund af risikoen for udvikling af IgM-flare (B)

35. IgM relateret sygdom, herunder neuropati, immunhæmolyse og/eller ITP samt
andre sjældne lidelser kan behandles med Rituximab-monoterapi, evt. med tillæg

af kemoterapi eller BTKi (B)

36. Rituximab vedligeholdelsesbehandling kan ikke generelt anbefales i behandlingen
af LPL/WM men kan gøres ved amyloidose som anført (hver 2. måned i 2 år) eller efter individuel vurdering (C)

37. Behandling af relaps/progression indledes først når patienten har klinisk eller laboratoriemæssig behandlingsindikation med de samme betingelser som ved initial behandling (C)

38. Ved behandlingskrævende relaps bør alle patienter gennemgå relevant udredningsprogram inkluderende udvidet blodprøvepanel, evt. knoglemarvsundersøgelse og relevant billeddiagnostik (CT af thorax/abd; PET-CT ved mistanke om transformation) (D)

39. Stigende M-komponent uden symptomer afgiver ikke behandlingsindikation med
mindre helt særlige forhold taler herfor (IgM > 60 g/l, IgM-flare eller heavy chain amyloidose) (C)

40. Hvis behandlingsrespons (Tid til næste behandling – TTNT) > 3 års varighed kan samme R-kemo/Borz regime overvejes. Dog må genbehandling med bendamustin frarådes (hvis tidligere ≥ 4 serier) grundet risiko for langvarig peni (B)

41. Hvis behandlingsrespons (Tid til næste behandling – TTNT) > 1 års varighed bør R kombineret med anden kemo/Borz overvejes (IV, B), eller skift til BTK-inhibitor (B)

42. Hvis behandlingsrespons (Tid til næste behandling – TTNT) < 1 års varighed bør BTK-inhibitor overvejes (B)

43. Biologisk yngre patienter med behandlingsfølsom 1.relaps kan ved opnået CR/PR overvejes stamcellehøstet mhp. evt. senere HDT (C)

44. I individuelle tilfælde kan mini-allogen stamcelle transplantation være indiceret (fx CR/PR hos tidligere HDT-behandlet patient) (D)

45. Patienter diagnosticeret med WM eller IgM-relateret sygdom bør gennemgå individualiseret og behovsorienteret opfølgning. Kan være i form af biokemi med virtuel kontakt eller fremmøde afhængig af behov (D)

46. Patienter, som har gennemgået et behandlingsforløb, bør som minimum evalueres med klinisk vurdering, blodprøver og CT HTA (ved behandlingskrævende lymfomsygdom). Knoglemarvsundersøgelse kan gøres på individuel basis (tvivl om respons, mistanke om toksicitet eller evt. MDS) (D)

47. Patienter med WM eller IgM-relateret sygdom følges som hovedregel livslangt (D)

48. Enkelte asymptomatiske patienter, fulgt over en årrække uden behandlingskrævende sygdom kan i nogle tilfælde overvejes afsluttet til egen læge, hvis der ikke findes tegn på progression eller mistanke om IgM relateret sygdom (D)

49. Billeddiagnostik foretages ved behov, ikke rutinemæssigt i opfølgningsperioden. Knoglemarvsundersøgelser efter behov ved symptomer tydende på progression eller ved afklaring (D)