1. Diagnostiske undersøgelser af CMML skal udføres, så følgende prognostiske undertyper af CMML kan identificeres WHO2016(A):

• CMML-0: < 2 % blaster i perifert blod og < 5 % blaster i knoglemarven,
• CMML-1: 2-4 % blaster i perifert blod og/eller 5-9 % blaster i knoglemarven,
• CMML-2: 5-19 % blaster i perifert blod og 10-19 % blaster i knoglemarven.

2. Diagnosen CMML skal stilles ud fra en samlet vurdering af morfologisk undersøgelse af blod og knoglemarv samt anvendelse af relevant immunhistokemi (D).

3. Blod- og/eller knoglemarvsaspirat skal undersøges med flowcytometri inkluderende monocytpopulationsundersøgelser (D)

4. Cytogenetisk undersøgelse med undersøgelse af minimum 20 metafaser er obligatorisk. Hvis ikke et sufficient antal metafaser kan undersøges eller hvis der ses 1 eller 2 metafaser med +8 eller – 7 kan der laves flourescence in situ hybridizering (FISH) med centromere prober for kromosom 7 og 8 analyse (D)

5. Analyse med Next generation sequencing (NGS) paneler for mindst 4 gener (ASXL1, NRAS, RUNX1 og SETBP1) er af betydning for risikoscoring ifølge anerkendte risikoscorings systemer hos patienter der er kandidater til at blive allogent stamcelletransplanteret(A). Det anbefales at bruge et myeloidt genpanel med minimum 20 gener til patienter, der ønskes aktivt behandlet(D). Panelet foreslås også anvendt hos øvrige patienter med CMML med henblik på at se, hvilke aktive targets der er mulige at behandle mod samt af hensyn til at informere om prognose bedst muligt. Samlet bør alle patienter med formodet CMML have lavet et myeloidt NGS-panel (D).

6. BCR-ABL1 genrearrangementsundersøgelse kan gennemføres ved mistanke om CML. I de få tilfælde hvor der er eosinofili bør sjældne gen rearrangementer såsom FIP1L1-PDGFRA og PDGFRB undersøges. M4 AML bør overvejes og NPM1 status bør foreligge (D).

7. CMML-sygdommen skal klassificeres ud fra WHO 2016 kriterierne inklusive Myelodysplastisk (MD)/Myeloproliferativ (MP)- CMML-kategorisering (D).

8. Detaljeret risikostratificering ud fra en eller flere af nedenstående CMML risikostratificeringsmodeller med brug af fundene fra et myeloidt NGS-panel bør foreligge – (a) GFM CMML, (b) CPSS-mol eller (c) Mayo Molecular Model (D). CPSS-mol er valgt i Danmark.

9. Den generelle sygdomsstatus og performancestatus, der tager højde for både sygdoms- og patient-relaterede faktorer, bør indgå i risikostratificeringen og den kliniske beslutningstagning ved CMML (D).

10. IWG 2006 Myelodysplasi (MD) - CMML samt MDS/MPN-kriterier kan med fordel bruges med henblik på responsevaluering med specielt fokus på overall survival (OS), progressions fri overlevelse eller event-fri survival i forbindelse med kliniske studier (D).

11. CMML-patienter uden blastophobning og asymptomatiske cytopenier eller tegn på betydelig myeloproliferation kan observeres uden behandling med såkaldt watchful-waiting strategi. Behandling kan indledes typisk ved symptomatisk splenomegali, eller ved extramedullær sygdom typisk i huden eller ved serøse manifestationer (D).

12. Allogen Hæmatopoietisk celletransplantation (ALLO HCT) skal tilbydes patienter jf. DHS nationale rekommandationer (A). Transplantation skal tilbydes typisk patienter med højrisiko sygdom samt lav risikopatienter med prognostisk ugunstige markører såsom svære cytopenier, flere prognostisk ugunstige somatiske mutationer (specielt ved mutation i ASXL1, RUNX1, SETBP1, NRAS) (B). Cytoreduktiv behandling kan tilbydes før allogen HCT (D).

13. Intensiv kemoterapi er ikke indiceret, medmindre det gøres hos CMML-2 patienter som bridging forud for ALLO HCT, eller hvis der er sygdom biologisk meget tæt på AML M4 med fund af Auer stave eller NMP1 mutation (D). Der foreligger ikke en klar anbefaling af brug af demethylerende behandling med azacytidine fremfor intensiv kemoterapi forud for ALLO HCT.

14. Patienter der ikke er kandidater til ALLO HCT kan tilbydes demethylerende behandling i henhold til den registrerede indikation for azacytidine dvs. til patienter med MD-CMML med mere end 10% blaster (B). Til patienter der har blast tal under 10% med behandlingsbehov vurderet ud fra kliniske tegn til progression af grundsygdom eller paraneoplastiske fænomener kan det overvejes at bruge azacitidin (D). Behandlingen bør som udgangspunkt forsøges som led i klinisk forsøgsprotokol.

15. Patienter med mere end 5% blaster og udtalte cytopenier eller som har myeloproliferation (MP CMML-patienter) kan overvejes behandlet med azacytidine som led i klinisk forsøgsprotokol, hvis en sådan er tilgængelig (D).

16. Hydroxyurea bør tilbydes som behandling af proliferativ patienter (MP-CMML) hvor der ikke er betydelig cytopeni eller overskud af blaster (A). Et specifikt leukocyttal eller en specifik miltstørrelse kan ikke fastsættes for indikation for behandling. Klinisk beslutning om indledning af behandling afhænger af symptomatologi og komorbiditet (D).

17. Erythropoietin stimulerende agens (ESA) bør forsøges brugt til transfusions- krævende lavrisiko CMML-patienter (baseret på CMML scoringssystemer såsom CPSS-mol) med anæmisymptomer og lavt serum EPO-niveau (B).

18. Blodtransfusioner kan gives ud fra individuelt fastsatte transfusionsgrænser. Transfusionsgrænsen fastsættes ud fra hjerte- og lungestatus samt anæmisymptomer. Transfusionsgrænsen reevalueres ud fra symptomer i forlængelse af transfusionsbehandling. Der er ingen fast transfusionsgrænse, men sundhedsstyrelsens anbefalinger følges. Ved tiltagende transfusionsbehov bør det overvejes, om der er hypersplenisme, blødning, hæmolyse eller sygdomsprogression (D).

19. Jernkeleringsterapi kan tilbydes til transfusionskrævende CMML-patienter med lavrisiko sygdom med et ferritin niveau over 1500 ng/ml og efter ca. 25 blodtransfusioner. Der skal dog være en forventet restlevetid over 2 år (D). Behandlingen gives jf MDS retningslinjerne.

20. Ved udtalt trombocytopeni kan en kort steroid-kur forsøges, særligt hvis der ikke samtidig er anæmi eller blastøgning (D).

21. CMML-patienter bør så vidt muligt inkluderes i kliniske behandlingsprotokoller, og meget gerne i specifikke CMML-behandlingsprotokoller (D).

22. Kurativt intenderet behandling – kræver forventet allogen stamcelletransplantation.

23. Behandlingen tilpasses alder og komorbiditet samt CMML subtype. Behandlingen består af:

a) Azacitidin 75-100 mg/m2 s.c. daglig i 5-7 dage gentaget hver fjerde uge i typisk 4-6 cykler før evaluering af respons – dog opmærksomhed på eventuel progression eller mistanke om hypoplasi pga. toksicitet. Respons kan opnås op til efter 9 serier, men ses oftest efter 4-6 serier(D).

b) Denne behandling vælges typisk til pt med leukocytter under 13 mia./l. Ved manglende effekt kan det overvejes at tilbyde klassisk induktion som ved Akut myeloid leukæmi(D).

24. Hvis Allogen stamcelletransplantation undlades er der ikke tale om kurativ behandling.

25. Til pt med leukocyttal over 13 mia./l kan gives klassisk induktion som ved Akut myeloid leukæmi uden forudgående Azacitidin behandling:

26. 1. induktionskur: (”3+10”): Cytarabin iv 100 mg/m2 2 gange dagligt i 10 dage. Daunorubicin i.v. 60 mg/m2 i tre dage(B).

27. 2. induktionskur (”3+8”) Cytarabin 100 mg/m2 i.v. 2 gange dagligt i 8 dage. Daunorubicin i.v. 60 mg/m2 i tre dage (B)

a) Konsolidering til pt hvor der er valgt klassisk induktion:

Under 60-årige:

28. To konsolideringskure: Cytarabin i.v. 3 g/m2 administreret 6 gange fordelt over 6 døgn med 12 timer mellem dosis 1 og 2, dosis 3 og 4 samt 5 og 6 og 24 timer mellem dosis 2 og 3 samt 4 og 5(B).

Over 60-årige:

29. En konsolideringskur: Cytarabin 2 g/m2 i.v. administreret 6 gange fordelt over 6 døgn med 12 timer mellem dosis 1 og 2, dosis 3 og 4 samt 5 og 6 og 24 timer mellem dosis 2 og 3 samt 4 og 5 (B).

30. Konsolidering i form af allogen stamcelletransplantation – uden transplantation er der ikke tale om kurativ behandling (A).

31. Som ikke kurativ behandling kan vælges:

a) Azacitidin 75-100 mg/m2 s.c. daglig i 5-7 dage gentaget hver fjerde uge. Respons kan opnås op til efter 9 serier, men ses oftest efter 4-6 serier. Behandling gives indtil behandlingssvigt (B).

b) Lavdosis cytarabin 20 mg s.c. 2 gange dagligt i 7-10 dage eventuelt administreret yderligere 7 dage om nødvendigt i første kur for at kontrollere leukocyttal. Herefter hver 4. til 6. uge. Længerevarende godt respons er afhængig af opnåelse af komplet remission der kan opnås indtil efter 4 behandling. Anbefales ikke ved højrisiko cytogenetik. Behandling gives indtil behandlingssvigt (B).

c) Leukæmikontrollerende behandling: For at kontrollere leukocyttal Tbl. Hydrea op til 500 mg - 6 g dagligt (B).

32. Understøttende behandling.

a) Understøttende behandling til patienter behandlet med kurativt intenderet behandling hvor der er givet intensivt kemoterapi regime kan foregå i semiambulant regi, hvor patienter udskrives, men ses af leukæmikyndige læger og sygeplejersker mindst tre gange om ugen så længe trombocyttal er under 15. Patienter der behandles med demethylerende behandling ses ud fra transfusionsbehov med blodprøver indledningsvis minimum ugentligt (D)

b) For begge grupper gælder

i. Blødningsprofylakse: trombocytpool ved trombocyttal under 15 mia./l samt ved klinisk blødning.

ii. Infektionsprofylakse:

i. Antibakteriel profylakse (fra induktion til regeneration (>0,5 mia. neutrofile/l), ved efterfølgende kure så længe neutrofiltal er under 0,5 mia. neutrofile(l), en af følgende:

a. Amoxicillin/clavulansyre 1 stk x 3 samt ciprofloxacin 500 mg x 2

b. Levofloxacin 500 mg x 1

c. Movifloxacin 400 mg x 1

ii. Antifungal profylakse:

a. Posaconazol 300 mg x 1 til patienter der ikke er i remission

b. Fluconazol 400 mg x 1 til patienter i remission

iii. Blodtransfusion ved symptomer, tilbageholdenhed hos patienter, der er kandidater til allogen knoglemarvstransplantation (D)

c) Understøttende behandling ved patienter i ikke-kurativt intenderet kemoterapeutisk behandling eller kun understøttende behandling:
i. Trombocyttransfusion ved klinisk blødning

ii. Infektionsprofylakse kan forsøges ved ophobning af

infektioner men vil ofte være virkningsløs

iii. Blodtransfusioner bør gives efter anæmisymptomer og følger i øvrigt Sundhedsstyrelsens anbefaling

iv. Leukæmikontrollerende behandling:

v. For at kontrollere leukocyttal Tbl. Hydrea op til 500 mg - 6 g dagligt (D).

33. Myeloidt sarkom hos patienter med CMML klassificeres som AML og der henvises til guidelines for dette (A).

34. CNS-leukæmi behandles hos patienter med CMML som ved AML med cytarabin 50 mg i.t. 2 gange ugentligt indtil remission i CNS herefter x 1 ugentligt 4 gange og x 1 månedligt under resten af behandlingsforløb. Endvidere behandles patienter der er egnede til kurativt intenderet kemoterapi højdosis cytarabin (over ca. 2g/m2 per dosis) idet denne har god CNS penetrans. Som tillæg til intratecal behandling eller ved manglende respons på denne kan anvendes CNS bestråling (D).

35. Alvorlig serosit – perikardit, pleuraeffusion og ascites. Behandling af grundsygdommen om muligt jf. ovenfor er grundlaget for bedring i tilstanden. Evt. overvej tillæg af Colchicin 250 mg x 2 dagligt til at dæmpe cytokinstorm der er drevet af inflammation specielt ved perikardit. Den samlede tilstand kan være så fremskreden at behandling ikke er indiceret(D).

36. Leukostase ses ved CMML ved leukocyttal fra 50-100 mia./l. Behandles med enten, tbl. Hydrea 4-8 g dgl. eller med iv Cytarabin 1-2 g afhængigt af symptomer og hvor truet patienten er. Opmærksomhed på at anden inflammationstilstand kan være medvirkende. Infektionskontrol vil eventuelt være det der kan skabe kontrol over leukostasen (D).

37. Tumorlyse diagnosticeres ved aftagende nyrefunktion kombineret med højt urat, lav ion-ca. og høj phosphat. Tilstanden ses næsten kun men ikke obligat ved højt leukocyttal. Behandles med væsketerapi (mindst 4 l/døgn) og rasburicase 0,2 mg/kg iv som engangsdosis. Kan gentages (D).

38. Dissemineret intravaskulær koagulation er en frygtet komplikation til CMML der kan ses når sygdommen er ved at overgå til en AMML (se særskilt instruks vedr. dette). Behandlingen er prompte initiering af kemoterapeutisk behandling (som ved leukostase), men mortaliteten er høj (D).

39. Feber i neutropeniperiode (neutropen feber) kræver omgående initiering af bredspektret antibiotisk behandling, ofte penicilinase resistent penicillin kombineret med penicilinasehæmmer samt gentamycin (D).

40. Ved refraktær sygdom og ønske om kurativt intenderet behandling med allogen stamcelle transplantation: Behandles med kemoterapi indeholdende fludarabin og højdosis cytarabin (ex FLAG-Ida eller Mito-FLAG), alternativt indeholdende højdosis cytarabin, etoposid og mitoxantron (BISHOP) (D).

41. Recidiv efter knoglemarvstransplantation behandles som ikke-transplanterede under hensyntagen til den transplanterede marvs lavere regenerationspotentiale. Azacitidin kan kombineres med donorlymfocytinfusion (DLI) med henblik på at opnå GVL effekt (D).

42. Hos patienter der ikke er egnede til kurativt intenderet behandling, vil ofte eneste tilbageværende behandling være understøttende behandling som beskrevet ovenfor (D).

43. Der foreligger ikke data for behandling med venetoclax hos patienter med CMML. Der pågår et fase 2 studie. I givet fald det ønskes bør det ske i forskningstudier. Det er generelt for tidligt at tag dette præparat i brug med mindre patient har udviklet AML med 20% myelomonocytære blastekvivalenter hvor behandling rettelig gives efter retningslinjerne for AML.

44. Ruxulotinib undersøges aktuelt i et fase 2 studie og har vist lovende resultater ved CMML med splenomegali eller konstionelle symptomer. Midlet kan evt bruges til udvalgte patienter ved CMML efter godkendelse af regional lægemiddel komite. Der opfordres til at patienter om muligt inkluderes i klinisk forsøgsprotokol.

45. Overvågning under behandling:

a. Patienter med leukostase:

i. Biokemisk overvågning indtil leukocyttal er faldende: monitorering af tumorlysetal (kreatinin, urat, kalium, phosphat, i-ca) 1-2 x dagligt kan være nødvendigt (D)

ii. Ved patienter med DIC: d-dimer og fibrinogen x1 dagligt indtil DIC er under kontrol (D)

b. Knoglemarvsprøver ved regeneration efter hver serie kurativt intenderet kemoterapi, ved manglende regeneration fra dag 30 obs refraktær sygdom (D)

c. Remissionsvurdering under kurativ og ikke-kurativ intenderet behandling efter klinisk skøn, ex efter 2-4 serier lavdosis cytarabin og efter 4-6 og 9 serier azacitidin (D)

46. Overvågning efter behandling: Patienter der er allogent transplanteret følges i henhold til allogene retningslinjer (D).

47. Tag stilling til om patienten er kandidat til allogen stamcelle transplantation ud fra nationale rekommanderede retningslinjer ved CMML-1 og CMML-2 (D).

48. Patient med CMML-2 (10-19 % blaster og promonocytter i knoglemarv) og leukocyttal under 13 x 109/L: Azacitidine (D).

49. Patient med CMML-2 (10-19 % blaster og promonocytter i knoglemarv) og leukocyttal over 13 x 109/L men ikke svært forhøjede leukocyttal: Azacitidin behandling kan være effektiv (dårligere evidens effekt). AML-lignende kemoterapi afhængigt af om patienten er kandidat til allogen stamcelle transplantation. Alternativt gives hydroxyurea (D).

50. Patient med CMML-1 (5-9 % blaster og promocytter I knoglemarv), leukocytter mindre end 13 x 109/L og høj-risiko cytogenetik eller molekylærgenetiskemarkører: Behandling med azacitidin bør overvejes hvis patienten er kandidat til allogen stamcelle transplantation. Hvis ikke dette: Watch-ful waiting. Indled eventuelt EPO efter gældende rekommandationer for MDS (D).

51. Patienter med CMML-0 (< 5 % blaster) eller CMML-1 (5-9 % blaster og promonocytter i knoglemarv) og leukocytter over 13 x 109/L: Hydroxyurea ved symptomgivende sygdom. Indled eventuelt EPO efter gældende rekommandationer for MDS (D).

Kurativt intenderet behandling

52. Behandlingen tilpasses alder og komorbiditet og følger Kliniske Retningslinjer for behandling af AML. Sammensætningen af behandlingen og den kliniske håndtering fremgår af AML retningslinjerne (D).

53. Myeloidt sarkom hos patienter der vurderes egnede til kurativt intenderet kemoterapi behandles som beskrevet i AML retningslinjerne. Strålebehandling kan være en egnet ikke-kurativt intenderet behandling (C).

54. CNS-leukæmi behandles som det er er anført i Kliniske retningslinjer for AML (D).

55. Leukostase kan ses ved hurtigt progredierende CMML og er da kendetegnet ved leukocyttal fra 50-100 mia./l. Det behandles med omgående initiering af induktionsterapi, tbl. Hydrea 4-8 g dgl. eller med iv Cytarabin 1-2 g afhængigt af symptomer og hvor truet patienten er (A).

56. Tumorlyse diagnosticeres ved aftagende nyrefunktion kombineret med højt urat, lav ion-ca og høj phosphat. Hyppigheden afhænger af undertyper (oftest ved AMML) og ses næsten kun men ikke obligat ved højt leukocyttal. Behandles med væsketerapi (mindst 4 l/døgn) og rasburicase 0,2 mg/kg iv som engangsdosis – i praksis er 7,5 mg som engangsdosis ofte effektivt. Behandlingen kan gentages (A). Der henvises til kliniske retningslinjer for AML.

57. Dissemineret intravaskulær koagulation er en frygtet komplikation til primært AMML, men kan også ses ved progression af CMML. Behandlingen er prompte initiering af kemoterapeutisk behandling (som ved leukostase), men mortaliteten er høj (D).

58. Refraktær sygdom og ved Recidiv efter knoglemarvstransplantation behandles som ikke-transplanterede under hensyntagen til den transplanterede marvs lavere regenerationspotentiale. Azacitidin kan kombineres med donorlymfocytinfusion (DLI) med henblik på at opnå GVL effekt hos transplanterede patienter. Der kan overvejes behandling med kemoterapi som AML-sygdom indeholdende fludarabin og højdosis cytarabin (ex FLAG-Ida eller Mito-FLAG), alternativt indeholdende højdosis cytarabin, etoposid og mitoxantron (BISHOP) med henblik blastreduktion inklusive symptomlindring (D).

59. Hos patienter der ikke er egnede til kurativt intenderet reinduktion kan azacytidin som beskrevet ovenfor forsøges, særligt ved blasttal under 30% (D).

Overvågning under behandling

60. Overvågning udføres sv.t. ved akut myeloid leukæmi og myelodysplastisk syndrom sygdom og kan ske som nedenstående:

a. Patienter med leukocytose:

iii. Biokemisk overvågning indtil leukocyttal er faldende: monitorering af tumorlysetal (kreatinin, urat, kalium, phosphat, i-ca) 2 x dagligt (D)

iv. Ved patienter med DIC: d-dimer og fibrinogen x1 dagligt indtil DIC er under kontrol (D)

b. Knoglemarvsprøver ved regeneration efter hver serie kurativt intenderet kemoterapi, ved manglende regeneration fra dag 30 obs refraktær sygdom (D)

c. Remissionsvurdering under ikke-kurativ behandling efter klinisk skøn, ex efter 4 serier lavdosis cytarabin og efter 4 til 6 serier og igen efter 9 serier azacitidin (D).

d. Patienter der ikke modtager anden behandling end tablet hydrea følges ud fra behandlende læges individuelt tilpassede vurdering (D).

Overvågning efter behandling

61. Patienter der er allogent transplanteret følges i henhold til allogene retningslinjer. Patienten følges op ud fra den behandlende læges vurdering og har livslang tilknytning til et hæmatologisk ambulatorium frem til terminal palliative forløb (D).

Overvågning efter diagnose

62. Patient der har fredelig CMML-0 kan følges med blodprøver hver tredje måned og årlig klinisk kontrol medmindre der er identificeret prognostisk ugunstige markører der kan fordre hyppigere kontrol. Patient der har fredelig CMML-1 kan følges med blodprøver hver anden måned og halvårlig klinisk kontrol medmindre der er er identificeret prognostisk ugunstige markører der kan fordre hyppigere kontrol. Patient der har CMML-2 følges efter det behov der er for opfølgning i forbindelse med behandling jf. det tidligere skrevne (D).