Diagnostik og opfølgning af myelomatose

1. Mistanke om myelomatose skal opstå ved tilstedeværelsen af ét eller flere af følgende symptomer eller fund; ofte vil der være flere samtidige symptomer eller fund tilstede (B):

Symptomer:

• Uforklarede knoglesmerter, herunder typisk langvarige eller behandlingsresistente rygsmerter uden anden årsag
• Øget infektionstilbøjelighed
• Skummende urin
• Symptomer på hypercalcæmi (konfusion, dehydrering, obstipation)

Fund:

• Påvist M-komponent i serum eller urin, eller forhøjet serum fri kappa eller lambda kæde med abnorm kappa/lambda ratio eller hypogammaglobulinæmi
• Påviste osteolytiske opklaringer eller destruktioner
• Uforklaret anæmi, typisk normocytær uden holdepunkt for blødning, byggestenmangel eller hæmolyse
• Nyrepåvirkning – ofte med samtidig proteinuri
• Hypercalcæmi

2. Diagnosen myelomatose skal stilles ud fra i ”International Myeloma Working Group” (IMWG) i 2003 (7) med modifikationer fra 2014 (8), se Tabel 1 (B)

3. For at stille diagnosen myelomatose skal der være ≥10% klonale plasmaceller i knoglemarven eller påvises plasmacytom i biopsi fra tumor (hvis knoglemarvsundersøgelsen er med < 10% klonale plasmaceller, kræves mere end én knoglelæsion for at skelne mellem solitært plasmacytom med minimal knoglemarvsinvolvering og makrofokal myelomatose) (B)

4. Der skal i tillæg til biopsi foretages måling af M komponent i serum og urin, og af serum frie lette kappa og frie lette lambda kæder (B)

5. Myelomatose skal dertil vurderes i forhold til om der foreligger skadelig organpåvirkning og dermed behandlingsindikation. Dette afgøres ud fra såkaldte CRAB og MDE kriterier (B). Hvis der ikke foreligger CRAB eller MDE kriterier er der tale om asymptomatisk (smoldering) myelomatose, det vil sige forstadiesygdom (B).

6. Opstart af behandling skal ske ved tilstedeværelse af ét eller flere af følgende CRAB kriterier (B):

• Anæmi, som må tilskrives myelomatosen
• Påvirket nyrefunktion, som må tilskrives myelomatosen
• Hypercalcæmi, som må tilskrives myelomatose
• Osteolytisk knoglesygdom som følge af myelomatose

7. MDE kriterier (B) (tilstedeværelse af ét kriterie er tilstrækkelig):

• ≥ 60% klonale plasmaceller i knoglemarven
• Følgende kriterier defineres af IMWG som behandlingskrævende sygdom, men vurderes ikke som absolutte kriterier af DMSG. Men de giver som minimum anledning til mere nøje observation og gentagne undersøgelser:

o To eller flere fokale læsioner på ≥ 5 mm i knoglemarven ved MR scanning
o Svært abnorme serum frie lette kappa og lambda kæder (FLC) med kappa/lambda ratio over 100 og difference FLC over 100 mg/l

8. Præcis diagnostik og prognosticering skal omfatte knoglemarvsundersøgelse/histologisk biopsi, billeddiagnostik og biokemiske undersøgelser som anført herunder (A):

8.1. Knoglemarvsundersøgelse og andre histologiske undersøgelser, herunder:

A. Udstrygninger af marv og perifert blod, marvaspirat (koagel), knoglemarvsbiopsi (gerne ad modum Jamshidi), og evt. imprints af biopsi forsendes til morfologisk undersøgelse, herunder immunhistokemi for klonalitet (intra-cytoplasmatisk let-kæde restriktion) (B)

B. Evt. UL/CT-vejledt biopsi fra mistænkt myelom (B)

C. På snit af koagel eller biopsi foretages immunhistokemisk farvning for CD138 eller CD38 for at vurdere infiltrationsgraden (B)

D. Flowcytometrisk undersøgelse af knoglemarv (CD38, CD45, CD56, CD138, CD19, CD20, kappa/lambda) er ikke obligat for at stille diagnosen, men tillader mere specifik karakteristik af den maligne celles immunfænotype og dermed efterfølgende mere sensitiv remissionsvurdering med hensyn til påvisning af stringent komplet remission (sCR) og minimal restsygdom (MRD, evt Euroflow) (B) (4,5)

E. Cytogenetiske undersøgelser er ikke nødvendig for diagnosen, men for prognosticering. Der bør foretages FISH undersøgelse for følgende høj-risiko aberrationer: 1q+, t(4;14), t(14;16) og del(17p), som indgår i R-ISS og R2-ISS (B). For at undersøge for højrisiko i fht IMWG klassifikation undersøges for FiSH del(1p) og t(14;20) samt TP53 mutation med NGS baseret metode på CD138 oprensede plasmaceller. Undersøgelserne bør udføres i den population hvor man udfra almen tilstand vurderer at fund af højrisiko markør, giver mulighed for evt intensivering af behandling. I tillæg bør der undersøges for t(11;14), som kan have potentiel terapeutisk betydning. Undersøgelsen kan gøres primært eller ved relaps. (C)

F. Ved mistanke om amyloidose er abdominal fedtaspiration en god screeningsundersøgelse for systemisk amyloidose. Desuden skal det sikres, at knoglemarvsbiopsi er undersøgt for amyloid. Ved negativt fund i knoglemarv og fedtaspirat bør der ved persisterende mistanke foretages biopsi fra relevant organ (B). Ved påvist amyloid skal der iværksættes typebestemmelse, hvilket med bedst sensitivitet og specificitet sker ved massespektrometri eller immunelektronmikroskopi (A)

G. Ved mistanke om CNS involvering udføres lumbalpunktur med forsendelse af spinalvæske til cytospin og flowcytometri (foruden MR, se pkt 8.2.K) (B)

8.2. Billeddiagnostik:

H. Lavdosis CT scanning af skelettet udføres som standard til påvisning af myelomatose induceret knoglesygdom (A) (2, 6). Undersøgelsen skal omfatte trunkale skelet, kranium og humeri og femora. Alternativt kan CT af trunkale skelet suppleres med rtg af kranium, humeri og femora. CT eller rtg af antebrachii og crurae er ikke standard, men udføres ved symptomer (B)

I. MR scanning udføres ved mistanke om lokal myelomvækst, herunder ekstra-ossøs bløddelstumor og MR scanning af columna bør overvejes ved svære rygsmerter (B)

J. Ved mistanke om tværsnitssyndrom skal bestilles akut MR scanning af columna totalis (B) (7) og ved klinisk tværsnitssyndrom rekvireres akut ryg-kirurgisk tilsyn. Der anvendes diagnostisk CT scanning såfremt MR er kontraindiceret (D).

K. Det vurderes på baggrund af ekspertkonsensus og praksiserfaring, at der ved mistanke om CNS involvering udføres MR af hele neuroaksen (D)

L. FDG PET/CT scanning tillader kombineret fremstilling af FDG-optagende tumorkomponent og tilstedeværende knogledestruktion. Såfremt der udføres FDG PET/CT erstatter dette CT af skelettet; det er dog vigtigt at inkludere femora i undersøgelsen. FDG PET/CT overvejes ved uklare symptomer eller usikre billeddiagnostiske fund. Specielt har FDG PET/CT værdi ved mistanke om ekstramedullære myelomer, non sekretorisk myelomatose og ved udredning af solitært myelom, og kan vejlede evt. strålebehandling (8) (B)

M. FDG PET-CT har en betydelig værdi ved prognosticering af myelomatose og bør overvejes inkluderet i den primære diagnostiske udredning (B). Undersøgelsen forventes også få en tiltagende rolle i remissionsvurdering. Kliniske studier vil afklare den præcise rolle for PET-CT (D)

N. Helkrops MR scanning udføres ved formodet smoldering myelomatose, altså hvor der er normale fund ved CT og ikke er andre CRAB kriterier (8) (B). Alternativt vurderes det på baggrund af ekspertkonsensus og praksiserfaring, at der kan udføres MR af columna totalis og bækken. Såfremt der kan udføres helkrops MR scanning anbefales den udført med sekvenser for fedt/vand separation og diffusionsvægtning (DWI) (D)

O. Ved tvivlsomme knoglemarvsforandringer eller usikre fund ved MR, eller ved normale fund ved MR, anbefales det at gentage MR undersøgelse efter 6 måneder (C)

8.3. Biokemiske analyser:

P. Mhp diagnose: M-komponent i serum og urin, serum frie lette kappa og frie lette lambda kæder (FLC) (3,8) (B). FLC målinger i diagnose og responsevaluering er valideret på FreeLite assay og ikke på Siemens apparatur aktuelt. International standard til remissionsvurdering er døgnopsamling til analyse for M-komponent i urin hvis ikke der er et helt paraprotein ; alternativt udføres undersøgelse af morgen spoturin (B)

Q. Mhp organpåvirking: Hæmoglobin, ery-MCV, reticulocyttal, leukocyttal, leukocyttype, thrombocyttal, calcium ion eller calcium albumin-korrigeret, urat, carbamid, kreatinin, natrium, kalium, IgA, IgG, IgM, proBNP, U-protein. Der anbefales udregnet estimeret eller målt kreatinin clearance (eGFR) (B)

R. Mhp prognose: albumin, beta-2-mikroglobulin, LDH (B)

S. Mhp co-morbiditet: ALAT, basisk phosphatase, bilirubin, INR, APTT, CRP, ferritin, B12 folat, EKG (D)

T. Ekkokardiografi ved kendt kredsløbssygdom, kardielle symptomer, uforklaret dyspnø, proBNP over 350 ng/l (ved fravær af nyresvigt eller anden kardiel forklaring) eller abnormt EKG (B)

U. Udvidet lungefunktionsundersøgelse ved kendt lungesygdom eller uforklaret dyspnø (B)

9. Under behandlingen skal koncentrationen af tilstedeværende M-komponent i serum og/eller serum FLC følges hver 3.-6. uge i forbindelse med hver kurstart (B). Ved påvirket nyrefunktion kan det gøres oftere (D)

10. En præcis og nøjagtig kvantitativ metode til M-komponentbestemmelse er nødvendig. Svind af M-komponent ved protein elektroforese skal konfirmeres ved immunfiksation (B)

11. Monitorering af respons ved let-kæde myelomatose skal udføres ved analyse af serum FLC frem for urin M-komponent. Serum FLC indgår i de reviderede responskriterier, hvor normalisering af kappa/lambda ratio er nødvendig for at definere stringent CR (B)

12. Bestemmelse af urin M-komponent skal udføres ved endelig respons evaluering, idet svaret indgår i de etablerede responskriterier (B)

13. Knoglemarvsundersøgelse skal udføres for at bekræfte komplet remission og stringent komplet remission. Stringent komplet remission kan defineres med immunhistokemi eller flowcytometri (B)

14. Bestemmelse af minimal restsygdom ved højsensitiv flowcytometri (MRD-flow) eller ”next generation sequencing” med sensitivitet på minimum 10-5 kan udføres og har prognostisk betydning, men er ikke en nødvendig undersøgelse for respons evaluering i klinisk praksis. Hvis der udføres MRD undersøgelse bør denne også indbefatte FDG-PET/CT (B)

15. Respons evaluering med FDG-PET/CT skal foretages hos patienter med kendt extramedullær sygdom og kan anvendes hos patienter med påvist PET-positiv sygdom ved diagnosen (B)

16. Det vurderes på baggrund af ekspertkonsensus og praksiserfaring, at ”End Of Treatment” lav-dosis CT af skelettet kan overvejes efter afsluttet primær behandling mhp. status af osteolytisk knoglesygdom (D)

17. Det vurderes på baggrund af ekspertkonsensus og praksiserfaring, at patient og pårørende kan inddrages i en individualiseret plan for opfølgningen, hvor patienten aktivt inddrages i planlægningen, da dette forventes at styrke motivation og resultatet af indsatsen (D)

18. Det vurderes på baggrund af ekspertkonsensus og praksiserfaring, at patienten bør følges ambulant i hæmatologisk afdeling. Hæmatologisk speciallæge, som er ansvarlig for behandling af myelomatosen, skal også være ansvarlig for koordination og opgavefordeling af opfølgningen. Opfølgningen bør planlægges og varetages tværfagligt og multidisciplinært efter behov (D)

19. Det vurderes på baggrund af ekspertkonsensus og praksiserfaring, at hæmatologisk sygeplejerske med specialviden om myelomatose kan inddrages i et individualiseret, risikovurderet opfølgningsprogram (D)

20. Det vurderes på baggrund af ekspertkonsensus og praksiserfaring, at hyppigheden af opfølgning afhænger af forandringer i blodprøverne over tid, patientens symptomer, herunder komplikationer til sygdom og behandling og den forventede risiko for tilbagefald. (D)

21. Det vurderes på baggrund af ekspertkonsensus og praksiserfaring, at ambulant opfølgning hver 3. måned kan tilbydes ukomplicerede patienter i remission/ plateaufase efter primær behandling. Ved fortsat stabil remission i 3 år kan opfølgningen gradvist mindskes til hver 4.-6. måned (D)

22. Det vurderes på baggrund af ekspertkonsensus og praksiserfaring, at ambulant opfølgning hver 4.-12. uge kan tilbydes ukomplicerede patienter i remission/ plateaufase efter 2. eller senere linje behandling (D)

23. Det vurderes på baggrund af ekspertkonsensus og praksiserfaring, at fremmøde til behandling med knoglestyrkende medicin, immunglobulin substitution mv. hos ukomplicerede patienter kan gennemføres ved sygeplejerske (D)

24. Det vurderes på baggrund af ekspertkonsensus og praksiserfaring, at ved tegn på begyndende sygdomsaktivitet kan opfølgningen øges til hver 2.- 8. uge (D)

25. Serum frie lette kæder skal monitoreres ved hver kontrol hos patienter med let kæde sygdom, og ca hver 3. måned hos patienter med komplet immunglobulin M-komponent for at identificere ”light chain escape” sygdom (B)

26. Hos patienter med non-sekretorisk eller lav-sekretorisk sygdom bør FDG-PET/CT anvendes ved responsevaluering og follow-up. Disse patienter bør også have foretaget hyppigere knoglemarvsundersøgelse, f.eks. hver 12. måned (B)

27. Urin protein, urin albumin og serum proBNP bør måles hver 12. måned for at identificere tidlige tegn på amyloidose hos patienter uden behandlingsbehov ved diagnosetidspunktet (asymptomatisk myelomatose) Hos patienter med non-sekretorisk eller lav-sekretorisk sygdom bør FDG-PET/CT anvendes ved responsevaluering og follow-up. Disse patienter bør også have foretaget hyppigere knoglemarvsundersøgelse, f.eks. hver 6-12. måned (B)

28. Det vurderes på baggrund af ekspertkonsensus og praksiserfaring, at hos asymptomatiske patienter med biokemisk målbar sygdom i remission bør der ikke rutinemæssig foretages gentagne helkrops CT, FDG-PET/CT eller MR, da dette ikke er evidensbaseret (D). Hvis der fremkommer nye smerter, skal der udføres fokuseret billeddiagnostik, også selvom der er fortsat biokemisk remission (D)

29. Det vurderes på baggrund af ekspertkonsensus og praksiserfaring, at der ved biokemisk progression bør foretages fornyet lav-dosis CT af skelettet. Ved biokemisk progression, hvor der ikke iværksættes ny behandling, skal der foretages lav-dosis CT af skelettet for at udelukke klinisk progression. Ved biokemisk eller klinisk progression, hvor der iværksættes ny behandling, bør der foretages fornyet lav-dosis CT af skelettet for at sikre status for knoglesygdom for senere sammenligning (D)

30. Hvis der er symptomatiske områder, typisk smerter, som ikke kan forklares ud fra fund ved lav-dosis CT, skal der udføres supplerende billeddiagnostik i form af MR scanning eller FDG-PET/CT scanning (D). Specielt bør PET-CT anvendes ved mistanke om ekstramedullære myelomer og kan vejlede evt. strålebehandling (B)

31. Det vurderes på baggrund af ekspertkonsensus og praksiserfaring, at der ved progressiv sygdom kan overvejes at der forud for ny behandling foretages ny knoglemarvsundersøgelse med evt. supplerende FISH undersøgelse. FISH undersøgelse er særlig indiceret, hvis det ikke blev foretaget ved diagnosen, ligesom det kan overvejes, hvis der ved diagnosen alene blev fundet standard risiko forandringer (D)

32. Ved mistanke om tværsnitssyndrom skal der foretages akut MR scanning af columna totalis og ved klinisk tværsnitssyndrom skal der rekvireres akut ryg-kirurgisk tilsyn. Der anvendes diagnostisk CT scanning, såfremt MR er kontraindiceret (B)

33. Det vurderes på baggrund af ekspertkonsensus og praksiserfaring, at undervisning i egenomsorg bør gives så tidligt i behandlingsforløbet som muligt. Undervisning tilbydes med henblik på, at patienten får viden om og handlemuligheder i forhold til håndtering af fysiske, psykiske og sociale problemstillinger som følge af diagnose og behandling (D)

34. Det vurderes på baggrund af ekspertkonsensus og praksiserfaring, at patienten efter endt behandling skal vurderes i forhold til behov for struktureret genoptræning i kommunalt regi eller om der er behov for specialiseret genoptræning og tilbydes henvisning hertil (D)

35. Superviseret, individuel tilrettelagt genoptræning bør tilbydes alle patienter med myelomatose – også hos patienter med svær osteolyse (B)

36. Det vurderes på baggrund af ekspertkonsensus og praksiserfaring, at det løbende skal vurderes om der er behov for henvisning til særlig palliativ indsats, f.eks. palliativt team (D)

37. Det vurderes på baggrund af ekspertkonsensus og praksiserfaring, at der ved fysiske eller psykiske senfølger efter afsluttet behandling kan henvisning til senfølgeklinik være en mulighed i nogle regioner (D)