1. Alle patienter med mistænkt akut lymfoblastær leukæmi (ALL) bør gennemgå knoglemarvsundersøgelse mhp diagnostik og nærmere klassifikation. Hos patienter, hvor der grundet høj alder og ledsagende komorbiditet ikke påtænkes behandling, kan knoglemarvsundersøgelse erstattes af flowcytometri på perifert blod, hvis der er cirkulerende blaster bedømt ved differentialtælling eller mikroskopi af blodudstrygningspræparat (A)

2. Knoglemarvsbiopsien bør vurderes morfologisk af hæmatopatolog

3. Der bør suppleres med immunhistokemiske og flowcytometriske analyser. Den diagnostiske sikkerhed af den immunfænotypiske klassifikation er meget høj, idet identifikation af en lymfatisk fænotype, hhv. B-ALL (TdT, CD34+/-, cytoplasmatisk CD22, CD10, CD19, CD79a) og T-ALL (TdT, cytoplasmatisk CD3 og CD7) tillader information af patient og pårørende og start på intensiv kemoterapi om nødvendigt samme dag

4. Ligeledes bør der hurtigst muligt undersøges for tilstedeværelsen af Philadelphia kromosom ved cytogenetisk undersøgelse og/eller tilstedeværelsen af BCR::ABL1 transkript ved molekylærbiologisk undersøgelse. Hvis der påvises Philadelphia kromosom og/eller BCR::ABL1 transkript, kan man stille diagnosen B-lymfoblastisk leukæmia/lymfom (B-ALL/LBL) med BCR::ABL1 fusion (tidligere Philadelphia positiv ALL (Ph+ ALL)) (A)

5. Der bør undersøges parallelt for andre kromosomafvigelser, og hos yngre voksne (1-45 år) for andre fusionsproteiner af ABL klasse (A)

6. Alle patienter som ikke behandles palliativt skal undersøges for CNS involvering med lumbalpunktur og samtidig installation af intratekal methotrexat (A)

7. Hjertepumpefunktion bør undersøges med MUGA eller ekkokardiografi i forbindelse med opstart af intensivt kemoterapiregime som indeholder antracyklin (D)

8. Blodprøverne til vævstypebestemmelse af patienter under 70 år bør foretages inden indtræden af kemoterapiinduceret leukopeni, ligesom søskendeforhold bør afklares i løbet af den første kur. Vævstypeundersøgelsen af søskende kan normalt afvente cytogenetiske specialundersøgelser og initialt respons på kemoterapi vurderet omkring dag 29 (D)

9. For transplantationsegnede patienter bør der ved diagnosetidspunkt laves molekylærbiologisk fænotypebestemmelse enten ved PCR eller flowcytometri baseret diagnostik som tillader sikker MRD monitorering med en følsomhed på under 1x10-4 (B)

10. Alle nydiagnosticerede Philadelphia kromosom negative ALL (Ph- ALL) patienter mellem 18 og 45 år skal tilbydes inklusion i en fælles børne- og voksen protokol. Aktuelt anvendes Alltogether protokollen (B)

11. Til Philadelphia kromosom negativ ALL hos patienter i alderen 46-65 tilbydes behandling iht. NOPHO 2008 protokol i modificerede versioner med følgende aldersinddeling (B):

a. 46-55 år uden væsentlig komorbiditet: Tilnærmelsesvis fuld NOPHO 2008 behandling
b. 56-65 år uden væsentlig komorbiditet: Reduceret NOPHO 2008 behandling
c. Patienter over 55 år eller patienter 40-55 år med specificeret komorbiditet kan inkluderes i Golden Gate protokollen, som er åben i alle landets centre

12. Som alternativ kan anvendes MD Anderson regime til patienter, som er kandidater til intensiv kemobehandling (7). Hyper-CVAD-blokke gives alternerende med HD Cytarabin + HD Methotrexat. Der gives 8 serier i alt. Ved præ-B ALL tillægges Rituximab i de fire første kure, hvis der er mere end 20 % CD20 positive lymfoblaster i marven. Der gives som standard intrathekal kemoterapi i forbindelse med de fire første kure (B)

13. Voksne med Philadelphia kromosom negativ ALL og betydende komorbiditet kan behandles med reduceret Hyper-CVAD, evt. med behov for at fjerne komponenter i behandlingen såsom antracykliner til patienter med hjerteinsufficiens. Det vil også være muligt at give antracykliner med forlænget infusionstid hos patienter med mildere hjerteinsufficiens (B). Patienter 40-55 år med komorditeter kan efter nærmere vurdering inkluderes i Golden Gate protokollen

14. Ældre patienter over ca. 65-70 år med Philadelphia kromosom negativ ALL med betydelig komorbiditet kan behandles pallierende med Cyclophosphamid+Vincristin+Prednisolon eller Vincristin+Prednisolon. Behandlingen kan gentages med ca. 3 ugers interval, så længe der er respons og ingen væsentlig vincristin-relateret neuropati (B)

15. Ved B-ALL kan behandlingen suppleres med Rituximab ved høj ekspression af CD20 (>20%) i lymfoblasterne. Ofte kan vedvarende vedligehold med Methotrexat og Purinethol (indtil progression) efter godt respons på induktionsbehandling være værd at overveje (B)

16. Hos mange patienter vil det være muligt at starte med Hyper-CVAD i fuld eller reduceret dosis, og senere i forløbet evt. skifte til CHOP behandling og til sidst peroral vedligeholdelsesbehandling. Denne behandling kan give langvarige remissioner. Rituximab kan benyttes hos patienter med mere end 20% CD20 positive blaster i knoglemarven (D) Golden Gate protokollen kan være relevant

17. Standardbehandling af Ph+ALL hos yngre voksne (<60-65 år) bør bestå af TKI behandling i kombinationen med intensiv kemobehandling og efterfølgende allogen stamcelletransplantation skal overvejes (B)

18. Standardbehandling af Ph+ALL hos ældre (>60-65 år), samt svækkede yngre patienter bør bestå af TKI behandling i kombinationen med individuelt tilpasset kemobehandling (intensiv, semiintensiv eller mild kemobehandling). Det er sjældent muligt at gennemføre allogen SCT (B)

20. Som salvage-behandling kan overvejes behandling med Inotuzumab Ozogamicin (ved høj CD22-ekspression). Blinatumomab er alternativ og bedst ved lav tumorbyrde, og derfor er det primært egnet som bro ved mulighed for allogen SCT (B)

21. Alternativt kan vælges f.eks. Mitoxantrone + høj dosis Cytarabin, FLAG-Ida eller NOPHO High RISK blokke under hensyntagen til, hvilke kemoterapeutika patienten har været eksponeret for i sin induktionsbehandling. For Ph+ ALL patienter overvejes, foruden ovenstående, evt. skift af TKI-hæmmer vejledt af BCR::ABL1 mutationsstatus og afhængigt af, hvilken TKI-hæmmer, som er anvendt under induktionsfasen (B)

22. Hvis patienten er yngre end 70 år, og der foreligger en velegnet donor (enten søskende-, ubeslægtet), bør der overvejes allogen SCT så tidligt som muligt, efter at der er opnået en stabil 2. CR med salvage-regime (B)
Kommerciel CAR-T behandling kan ikke tilbydes på nuværende tidspunkt i Danmark til voksne over 25 år.

Relaps af B-ALL hos yngre voksne

23. Såfremt det er muligt, bør patienten behandles i protokol, og for yngre patienter med donor stiles imod allogen SCT i kurativt øjemed. (B)

24. Ved sen relaps over 12 mdr. efter afsluttet kemoterapi kan forsøges reinduktion med FLAG-ida (Fludarabinphosphat, Cytarabin, G-CSF og Idarubicin), eller NOPHO High Risk Blok behandlinger. Der kan tillægges Rituximab ved CD20 positiv ALL og TKI ved Ph+ ALL. (B)

25. Blinatumomab og Inotuzumab ozogamicin har vist lovende resultater i fase II og III studier for såvel Philadelphia positiv, som negativ B-ALL med høje CR rater. Selv om de to midler hos de fleste kan inducere remission, er responset ofte kortvarigt, hvorfor de primært bør anvendes som en bro til konsolidering med allogen SCT. (B (A, B, C eller D)

Kommerciel CAR-T behandling kan ikke tilbydes på nuværende tidspunkt i Danmark til voksne over 25 år.

Relaps af T-ALL hos yngre voksne

26. I tilfælde, hvor sygdommen ikke har responderet på/er recidiveret efter behandling med mindst to regimer af kemoterapi kan overvejes monoterapi med Nelarabin, men sandsynligheden for ny remission er lav. (B) Eksperimentel behandling kan være relevant, hvis ptt er egnet til fortsat behandling. Den langsigtede plan er om muligt allogen SCT i 2. CR

Relaps af ALL hos ældre >60 år

27. Behandlingen er hos de fleste patienter i denne aldersgruppe af palliativ karakter. Allogen SCT vil som udgangspunkt ikke være mulig, men kan dog overvejes i enkelte tilfælde i samråd med transplantationsudvalget. Da behandlingen er livsforlængende, vælges oftest et lempeligt regime som kan foregå længst muligt i et ambulant forløb: som f.eks. Cyclophosphamid+Vincristin+Prednisolon /Vincristin + Prednisolon /monoterapi med prednisolon eller POMP (D)

28. Ved mistanke om CNS involvering gøres diagnostisk lumbalpunktur, og der skal i den forbindelse installeres behandling med kemoterapi i form af Methotrexat eller Cytarabin iht. Kurskema (B)

29. Ved verificeret CNS-leukæmi skal Triple-IT behandling (Cytarabin + Methotrexat + Methylprednisolon) installeres. IT-behandlingen gives 2 gange ugentligt indtil spinalvæsken er clearet. Herefter gives yderligere IT-behandling 2 gange med 1 uges interval. (B). Derefter fortsættes IT-behandling en gang om måneden i de næste 6 – 12 måneder

30. Optræder CNS-affektion som isoleret recidiv, skal der gives systemisk re-induktion med HD-Cytarabin og HD-Methotrexat udover IT-behandlingen. Der gives typisk to højdosis kure. Patienten bør om muligt bringes til allogen SCT (B)

31. Yngre ALL patienter i Alltogether eller ALL protokol skal behandles efter særlige retningslinjer for transplantation, se protokoltekst. (B)

32. For ikke-protokollerede ALL patienter skal rekommandationerne for allogen stamcelletransplantation, udarbejdet af DHS, se www.hematology.dk følges. Som udgangspunkt bør der tilbydes transplantation til alle Ph+ patienter som ikke er MRD negative efter 3 måneders behandling med MD Anderson regime, såfremt patienten skønnes kunne tåle proceduren og har en egnet donor. (B)

33. Patienten bør bringes i så dyb remission som muligt. Hvis patienten fortsætter med at være MRD positiv kan det overvejes at give Blinatumomab eller Inotuzumab forud for transplantationen (C)

34. Under behandling monitoreres ALL patienter efter individuelt behov for tumorlyse, DIC, ændringer i levertal, nyretal, elektrolytstatus, p-glukose og p-urat. En del patienter kræver daglig monitorering i den første tid 

Understøttende behandling

35. Patienter i kemobehandling skal tilbydes understøttende behandling i form af transfusion og/eller antibiotika

36. Der tilstræbes som profylakse mod blødning at transfundere trombocyt koncentrat ved et trombocyttal under 15 mia/l, ved indlæggelse vil grænsen oftest være 10 mia/l. (B)

37. Blodtransfusion skal gives efter individuelt tilpassede grænser under hensyntagen til eventuel comorbiditet hos patienten. Hos kandidater til allogen transplantation udvises tilbageholdenhed (B)

38. Det bør sikres, at patienter får bestrålede blodprodukter når der er givet kemoterapiregimer som indeholder fludarabin eller patienten er knoglemarvstranplanteret

39. Antibiotikaprofylakse kan gives i neutropeniperioden i form af fluoroquinolon- og azol-holdigt regime efter lokale retningslinier (B)

40. Hos patienter som behandles med intensiv blok behandling i NOPHO/Alltogether kan overvejes azol som har effekt overfor skimmelsvamp, forsigtighed bør dog udvises overfor kombinationen af Vinkristin og azol som giver øget risiko for neuropati (D)

41. Profylakse mod pneumocystis Jirovecii med sulfotrim bør som udgangspunkt tilbydes patienter som behandles med intensiv remission-inducerende kemoterapi frem til lavdosis vedligeholdelsesterapi starter (B)

42. Patienter i vedligeholdelsesbehandling med svær sekundær hypogammaglobulinæmi og recidiverende infektioner, kan være kandidater til immunglobulin behandling. Immunglobulin behandling følger de gængse retningslinjer på området (B)

Fertilitetsbevarende foranstaltninger

43. Mænd i reproduktiv alder burde som muligt med hensyn til leukæmisygdommen og almentilstanden tilbydes sæddeponering inden start af intensiv kemoterapi

44. Kvinder i fertil alder skal informeres om at fertiliteten kan forringes af intensiv kemoterapi, og samtidig informeres beskyttelse mod graviditet, mens kemoterapi pågår

Se opdateret vejledning på www.hematology.dk under diverse.

45. B- og T-lymfoblastlymfomer betragtes som varianter af hhv. B- og T-ALL, og kan behandles som højrisiko ALL ifølge NOPHO-08 regimet , ALLtogether regimet eller MD Anderson regimet. Der tilstræbes PET-CT ved debut og kontrolscanninger dag ca. 29.

Ved god effekt af NOPHO højrisiko induktion (komplet metabolisk remission) kan fortsættes med NOPHO intermediær risiko regime. PET/CT må betragtes som den bedste markør for minimal restsygdom (A).

Såfremt der ikke opnås komplet metabolisk remission dag 29, anbefales skift til høj risko NOPHO/Alltogether Blok behandling og konsolidering med allogen SCT når remission er opnået. Ved evt knoglemarvsinfiltration ved debut har MRD monitorering prognostisk betydning (1)

46. Leukæmiseret Burkitt Lymfom t(8;14) behandles med gældende lymfomregime (B)

47. Alle ALL patienter skal følges hver måned de første 6 måneder efter afsluttet behandling. Herefter med større intervaller og patienten kan afsluttes efter 3 år, hvis der ikke har været tegn til recidiv.

Patienter med T-ALL får hyppigst relaps under pågående behandling og sene relapser er sjældne. Her kan monitoreringsperioden eventuelt afkortes til 1 år efter afsluttet vedligeholdelsesbehandling. Transplanterede patienter følges efter behov (D)