Medicinsk onkologisk behandling af metastaserende kolorektal cancer

1. Alle patienter, med nydiagnosticeret metastatisk kolorektal cancer (mKRC) eller recidiv efter tidligere kurativ behandlet mKRC, skal vurderes ved relevant multidisciplinær teamkonference (MDT) med henblik på at fastlægge behandlingsstrategi og behandlingsmål (kurativt, potentielt kurativt eller palliativt) (A)

2. Ved valg af den endelige behandlingsstrategi skal følgende faktorer vurderes: udbredning af sygdom (oligometastatisk vs. udbredt metastatisk), lokalisation af primærtumor, hvorvidt primærtumor er in situ, den tumorbiologiske profil med oplysninger om RAS- og BRAF-mutationsstatus, MMR-status, komorbiditet, almen tilstand samt patientpræferencer (A)

3. Patienter med aldrig resektabel mKRC og med primær tumor in situ uden betydende obstruktive symptomer el. signifikant blødning anbefales ikke upfront resektion af primær tumor (A)

4. Patienter med resektable mKRC lunge- og/eller levermetastase/-er bør tilbydes definitiv lokalbehandling (i form af resektion, RFA, stereotaktisk strålebehandling el. tilsvarende) (A)

Patienter med mKRC med umiddelbart resektable oligo-metastaser (lever og lunge):

5. Patienter bør vurderes ved MDT mhp. risiko for recidiv. Risikofaktorer, der bl.a. indgår i vurderingen, inkluderer synkrone metastaser, ekstrahepatiske metastaser, multiple metastaser, størrelse af metastaser, forhøjet CEA og RAS/RAF- og MMR-status (A)

6. Hos patienter med vurderet høj risiko for recidiv bør perioperativ kemoterapi med kombinationsregime med 5-FU og oxaliplatin overvejes (B)

7. Hos patienter med vurderet lav risiko for recidiv kan der gøres direkte resektion uden neo-adjuverende kemoterapi (B)

8. Patienter, hvor der ikke er givet neoadjuverende behandling, bør tilbydes adjuverende 5-FU/capecitabin efter resektion. Dog såfremt der er foretaget resektion af synkron primærtumor med metastaser i lokale lymfeknuder, da følges guidelines for stadium III KRC (B)

9. Det anbefales ikke at supplere med anti-EGFR-monoklonal eller anti-VEGF-monoklonal antistof behandling til den perioperative behandling (A)

Patienter med mKRC med potentielt resektable oligo-metastaser (lever og lunge):

10. Patienter bør tilbydes den systemiske behandling, der giver størst sandsynlighed for tumorsvind (A)

11. Regimevalg afhænger af lokalisation af primærtumor, tumorbiologisk profil, forventet bivirkningsprofil og almen tilstand/PS (A)

12. Patienter bør løbende vurderes ved MDT med responsevaluering hver 8.-9. uge, og resektion foretages når metastaser vurderes resektable (B)

13. Patienter bør tilbydes systemisk onkologisk behandling, hvor behandlingsvalget afhænger af lokalisation af primærtumor, den tumorbiologiske profil med oplysninger om RAS- og BRAF-mutationsstatus, MMR-status, komorbiditet, almentilstand, evt. tidligere adjuverende behandling samt patientpræferencer (A)

14. Patienter med dMMR mKRC bør tilbydes behandling med ipilimumab + nivolumab, alternativt pembrolizumab monoterapi (A)

15. Patienter med pMMR mKRC bør aktuelt ikke tilbydes behandling med immunterapi uden for kliniske studier (A)

16. Patienter med venstresidig, RAS-wildtype, BRAF-wildtype, proficient mismatch repair (pMMR) mKRC bør tilbydes behandling med et af følgende regimer:

• FOLFIRI i kombination med anti-EGFR-monoklonal antistof (A)

• FOLFOX i kombination med anti-EGFR-monoklonal antistof (A)

17. Højresidig, RAS-wildtype, BRAF-wildtype, pMMR mKRC bør tilbydes behandling med et af følgende regimer:

• FOLFOX el. CAPOX (A)

• FOLFIRI (A)

• FOLFOXIRI hos yngre og god PS (A)

• FOLFIRI i kombination med anti-EGFR-antistof såfremt behov for tumorsvind (A)

• FOLFOX i kombination med anti-EGFR-antistof såfremt behov for tumorsvind (A)

18. Højre- og venstresidig, RAS-muteret, BRAF-wildtype, pMMR mKRC bør tilbydes behandling med et af følgende regimer:

• FOLFIRI (A)

• FOLFOX/CAPOX (A)

• FOLFOXIRI hos yngre og god PS (A)

19. Højre- og venstresidig BRAFV600E-muteret pMMR mKRC bør tilbydes behandling med:

• Encorafenib, Cetuximab (EC) i kombination med FOLFOX (A)
● ● ● Godkendt af EMA på denne indikation, men forholdet mellem omkostninger og effekt/sikkerhed er endnu ikke vurderet af Medicinrådet - [ Rapport fra EMA ]

Såfremt oxaliplatinholdig behandling er kontraindiceret, bør der tilbydes behandling med:

• Encorafenib, Cetuximab (EC) i kombination med FOLFIRI (A)
Afventer behandling i Medicinrådet efter positiv opinion i EMA

Hvis ovenstående behandlingsmuligheder ikke er tilgængelige eller kontraindicerede, kan følende regimer anvendes:

• FOLFOX el. CAPOX (A)

• FOLFIRI (A)

20. Patienter med ikke resektabel pMMR mKRC uden behov for tumorsvind uafhængigt af lokalisation og RAS/RAF-status kan tilbydes:

• Capecitabin/5-FU i kombination med bevazicumab (A)

21. Efter 6 måneders 1. linje kemoterapi kan tilbydes kemopause, såfremt sygdommen ikke er i progression. I udvalgte tilfælde kan det i samråd med patienten vælges at fortsætte med kemoterapi (A)

22. Ved progression efter behandlingspausen kan det indledende behandlingsregime genoptages under hensyntagen til almen tilstand, bivirkninger, effekt af tidligere givne behandling og varighed af behandlingspause (A)

23. En de-intensivering til 5-FU monoterapi evt. i kombination med biologisk stof kan være en mulighed, særligt hvis man vægter forlænget PFS, men der er ikke vist overlevelsesgevinst (OS) ved denne strategi (A)

24. Behandlingen af patienter med mKRC opfattes som et ’continuum of care’ og patienter med mKRC bør eksponeres for alle tilgængelige aktive stoffer i deres behandlingsforløb (A)

25. Ved progression under 1. linje behandling og med fortsat god almentilstand bør patienten tilbydes yderligere medicinsk onkologisk behandling. Behandlingsvalget afhænger af tidligere behandlinger samt RAS/RAF-mutationsstatus og inkluderer:

• Ved progression på irinotecan-baseret 1. linje kemoterapi skiftes til 2. linje oxaliplatin-baseret kemoterapi (A)

• Ved progression på oxaliplatin-baseret 1. linje kemoterapi skiftes til 2. linje irinotecan-baseret kemoterapi (A)

• Patienter med mKRC, der ikke tidligere har fået bevacizumab, bør behandles med tillæg af bevacizumab i senere behandlings linjer (A)

• Patienter med RAS-wildtype mKRC, der ikke tidligere er behandlet med anti-EGFR-monoklonale antistoffer, bør behandles med anti-EGFR-monoklonal antistof i kombination med irinotecan i senere behandlings linjer (A)

• Patienter med mKRC med BRAFV600E-mutation bør behandles med encorafenib og cetuximab, såfremt BRAF-målrettet behandling ikke har været anvendt i 1. linje (A)

• Re-introduktion med tidligere givet kemoterapi med eller uden biologisk behandling er et alternativ, såfremt sygdommen har et langt progressions-frit interval (B)

• Ved progression på oxaliplatin- og irinotecan-baseret kemoterapi samt relevant anti-EGFR-monoklonale antistoffer og bevacizumab bør behandles med trifluridine/tiperacil i kombination med bevazicumab (A)

• Immunterapi til patienter med pMMR mKRC i senere linjer kan aktuelt ikke anbefales uden for kliniske studier, hverken alene eller i kombination med kemoterapi el. targeteret behandling (A)

26. Andre tumorbiologiske forandringer:

• Hos patienter med mKRC og HER-2 IHC 3+ bør der i sidste behandlingslinje afsøges mulighed for behandling med trastuzumab deruxtecan – fortrinsvis i protokolleret regi (B, 2b).
● ● ● ● Betinget godkendt af EMA til tidligere behandlede patienter med inoperable eller metastatiske HER-2-positive (IHC 3+) solide tumorer uden tilfredsstillende behandlingsmuligheder, men endnu ikke vurderet af Medicinrådet- [ ema.europa.eu ]

• Hos patienter med mKRC RAS-wildtype og HER-2-overekspression bør der i sidste behandlingslinje afsøges muligheden for HER-2-rettet kombinationsbehandling – fortrinsvis i protokolleret regi (B)
● ● ● ● Ikke godkendt af EMA på denne indikation (og derfor heller ikke vurderet af Medicinrådet), men det faglige miljø er bekendt med studier, der viser potentielt gavnlig effekt. Behandlingen er off-label

• Hos patienter med mKRC KRASG12C-mutation i sidste behandlingslinje kan der afsøges mulighed for målrettet behandling imod KRASG12C-mutation – men ikke uden for protokolleret regi (B)
● ● ● ● Ikke godkendt af EMA på denne indikation (og derfor heller ikke vurderet af Medicinrådet), men det faglige miljø er bekendt med studier, der viser potentielt gavnlig effekt. Behandlingen er off-label - [ ema.europa.eu ]

• Hos patienter med mCRC med NRTK-genfusion uden andre tilfredsstillende behandlingsmuligheder anbefales behandling med larotrectinib – fortrinsvis i protokolleret regi (B)
● ● ● ● Ikke godkendt af EMA på denne indikation (og derfor heller ikke vurderet af Medicinrådet), men det faglige miljø er bekendt med studier, der viser potentielt gavnlig effekt. Behandlingen er off-label - [ ema.europa.eu ]

27. Patienter, der skønnes kandidater til fulddosis kombinationsbehandling bør behandles efter samme retningslinjer som øvrige patienter (A)

28. Patienter, der ikke skønnes at være kandidater til fulddosis kombinationsbehandling kan behandles med reduceret kombinationsbehandling eller capecitabin og bevacizumab (A)

29. Alle patienter bør før første behandling med fluorouracil, capecitabin og tegafur undersøges for dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD) aktivitet (B)

30. Til patienter med mKRC, der oplever kardiotoksicitet eller hånd-fod-syndrom under behandling med capecitabin eller 5-FU

• Anbefales skift til behandling med tegafur/gimeracil/oteracil (S-1) Anbefalet af Medicinrådet (B)

• Kan man i samråd med kardiolog overveje gen-behandling med det samme 5-fluorouracil-præparat under kardiobeskyttende profylakse og monitorering (B)