1. Diagnostik:

Diagnostik anbefales foretaget på knoglemarvsundersøgelse i henhold til gældende patologi klassifikation (A)

Molekylære analyser: Det anbefales at analysere for BRAF V600E mutation. PCR-baseret analyse (ddPCR) på perifert blod eller knoglemarvs aspirat er at foretrække. Ved NGS analyse bør knoglemarvs aspirat anvendes frem for perifert blod.

2. Udredning og stadieinddeling:

Der anbefales ”stadie inddeling” med CT af hals, thorax og abdomen eller røntgen af thorax og UL af abdomen mhp. lymfeknudesvulst samt splenomegali (D)

Hgb, EVF, MCV, Leukocytter, Diff.tælling, Trombocytter, Retikulocytter, INR, APTT, ALAT, BASP, Bilirubin, CRP, Kalium, Natrium, Kreatinin, Karbamid, LDH, Urat, Calcium-ion, IgG, IgA, IgM, M-komponent, TSH, Beta-2 mikroglobulin, B-glukose, Blodtype, HIV(Ag+Ab), CMV-ab, EBV-ab, HBsAg, HBc-ab, HCV-ab (B)

3. Behandlingsindikation:

Følgende tilstande angiver behandlingsindikation (B):

• Progressiv, symptomatisk splenomegali.
• Cytopeni: Hæmoglobin <6,3 mmol/l og/eller Trombocytter <100 mia/l og/eller Neutrofile <1,0 mia/l.
• Tilbagevendende eller alvorlige infektioner.
• Systemiske symptomer (B-symptomer).

Relativ kontraindikation for behandling: Pågående infektion

4. Primær behandling af hårcelle leukæmi:

Yngre uden betydende co-morbiditet: Sc. cladribine 0.14 mg/kg/dag i 5 dage (B)

Ældre eller betydende co-morbiditet: Rituximab monoterapi (C)

Ved pågående infektion og/eller grav neutropeni (<0,2 mia/L): Interferon og/eller rituximab eller vemurafenib forud for konsoliderende cladribine (D)

Understøttende behandling: Ved cladribin behandling anbefales understøttende behandling med sulfametoxazol med trimtroprim 400mg/80mg x 1 dagligt + valaciclovir 500mgx2 dagligt/aciclovir 800 mg dagligt i 3 mdr efter afsluttet behandling, samt G-CSF særlig ved neutropeni <0,5. Sulfametoxazol med trimtroprim startes 1 uge efter afsluttet cladribin grundet risiko for alvorlig hudreaktion på samtidig cladribin og sulfametoxazol med trimtroprim (B)

Idet der er tale om en meget sjælden sygdom er ingen af disse lægemidler godkendt på denne indikation af medicinrådet.

5. Responsevaluering:

Responsevaluering udføres 4-6 måneder efter afsluttet terapi og inkluderer et eller flere af nedenstående parametre: Knoglemarvsbiopsi, blodprøver i form af Hæmoglobin, EVF, MCV, Leukocytter, Diff.tælling, Trombocytter, Retikulocytter. CT / UL. BRAF V600E analyse (PCR baseret) (A)

6. Relapsbehandling:

Primær refraktær sygdom eller meget tidligt relaps (indenfor 24 måneder) efter cladribinbehandling, anbefales behandlet med vemurafenib + rituximab (B)

Relaps efter cladribinbehandling anbefales behandlet med cladribin +/- rituximab (B)

Ved senere linje behandling kan overvejes (prioriteret) vemurafenib +/- rituximab, BTKi, venetoclax (C)

Idet der er tale om en meget sjælden sygdom er ingen af disse lægemidler godkendt på denne indikation af medicinrådet.

7. Opfølgning:

Der foreligger ingen evidens vedrørende opfølgning. Individuel opfølgningsplan anbefales afhængig af symptomer og sygdomsudvikling. Patienter bør følges på hæm. afdelinger uden afslutning (C)

8. Diagnostik:

HCL variant er en meget sjælden moden B-celle leukæmi der ikke er biologisk relateret til klassisk HCL. Typiske symptomer og fund er splenomegali, leukocytose, trombocytopeni/anæmi.

Patientpopulation er som regel ældre end ved klassisk HCL.

Blodprøvetagning som ved HCL.

Diagnostik kan være udfordrende og baseres knoglemarvsundersøgelse med flowcytometri/immunhistokemi og fravær af BRAF mutation (A)

9. Primær behandling:

Asymptomatiske patienter observeres uden behandling (B)

Rituximab + cladribine (cladribine 0,14mg/kg s.c. i 5 dage, rituximab 375mg/m2) bør anvendes som 1. linje behandling (B)

Idet der er tale om en meget sjælden sygdom er ingen af disse lægemidler godkendt på denne indikation af medicinrådet.

10. Relapsbehandling:

Rituximab-cladribine kan gentages hvis der har været en længere varende remission efter 1, linje behandling (B)

Overvej protokolleret behandling i klinisk forsøg hvis muligt. (F)

Andre behandlinger der kan overvejes er: Ibrutinib, rituximab +/- bendamustine, splenektomi (C)

Idet der er tale om en meget sjælden sygdom er ingen af disse lægemidler godkendt på denne indikation af medicinrådet.

11. Opfølgning:

Individuel opfølgningsplan anbefales afhængig af symptomer og sygdomsudvikling. Patienter bør følges på en hæmatologisk afdeling uden afslutning (C)

12. Diagnostik:

T-cell large granular lymphocytic leukemia (T-LGL) (ca. 85% af tilfældene) er en sygdom karakteriseret ved persisterende (>6 måneder) fund af klonale LGL-celler i perifert blod og marvinfiltration af samme celler. Diagnosen kan ofte stille på perifert blod (flowcytometri, CD3+ og CD57+) og påvisning af klonalitet af LGL-cellerne (A)

Chronic lymphoproliferativ disorders of NK-cells (CLPD-NKs) (ca. 15% af tilfældene) er ligeledes en sygdom karakteriseret ved persisterende (>6 måneder) fund af LGL-celler i perifert blod og marvinfiltration af klonale NK-celler. CLPD-NKs adskiller sig fra T-LGLved flowcytometri, (CD3- og CD56+). Klonalitet påvises sjældent (1) Restricted killer immunoglobulin-like receptor (KIR) expression ses ofte ved både T-LGL og CLPD-NK (A)

13. Primærbehandling:

Behandlingsstrategien af T-LGL og CLPD-NKs er som udgangspunkt den samme.

For asymptomatiske patienter er anbefalingen observation (B)

For patienter med gentagne infektioner, transfusionskrævende anæmi, autoimmune sygdomme som fx symptomatisk rheumatoid artritis eller patienter med meget lavt antal neutrofile granslocytter (<0,5x109/l) vil behandling som udgangspunkt være indiceret. Ugentlig oral methotrexat (MTX) eller alternativt oral cyklofosfamid anbefales som primærbehandling (B)

14. Relapsbehandling:

Hvis MTX har været anvendt som primær behandling vil næste behandlingsvalg normalt være oral cyklofosfamid og vice versa. Cyclosporin kan ligeledes anvendes i behandlingen, men reserveres ofte til brug ved svigt af MTX og cyklofosfamid (B)

15. Opfølgning:

Individuel opfølgningsplan anbefales afhængig af symptomer og sygdomsudvikling. Ved tegn på aktiv sygdom, blodprøver og fremmøde afhængig af symptomer. Ved stabil sygdom da blodprøver hver 6-12 md, og fremmøde ”ved behov” (C)

16. Diagnostik:

T-celle prolymfocyt leukæmi (T-PLL) er en sjælden klinisk aggressiv lymfoproliferativ neoplasi lokaliseret til knoglemarv og blod og hyppigt splenomegali. Medianalderen på diagnosetidspunktet er godt 60 år.

Diagnosen stilles ved Knoglemarvsundersøgelse inklusiv flowcytometri (A) Blodprøvetagning som ved HCL.

17. Primær behandling:

Asymptomatiske patienter med stabil lymfocytose uden peni observeres uden behandling (C)

Standard 1. linjebehandling er alemtuzumab i.v. 30 mg x 3 ugentligt i 12-16 uger med op titrering 3mg, 10mg, 30mg i uge 1 (B)

Ved nedsat eller manglende behandlingseffekt af alemtuzumab anbefales supplerende ugentlig pentostatin i.v. 4 mg/m2 (B)

Ved transplantationsegnede patienter anbefales henvisning til allogen HCT ved opnåelse af CR. Såfremt der ikke findes egnet knoglemarvs donor anbefales HDT med stamcellestøtte (C)

Alemtuzumab tåles som regel fint af ældre patienter og der kan opnås langvarig remission.

Der anbefales understøttende behandling med sulfametoxazol med trimtroprim 400mg/80mg x 1 dagligt + valaciclovir 500mgx2 dagligt/aciclocir 800 mg dagligt samtidig med alemtuzumab behandling og i minimum 6 måneder efter afsluttet behandling.

Idet der er tale om en meget sjælden sygdom er ingen af disse lægemidler godkendt på denne indikation af medicinrådet.

18. Relapsbehandling:

Der findes kun små opgørelser og kasuistikker vedrørende recidiverende eller refraktær T-PLL. Såfremt der findes tilgængelig en protokolleret behandling anbefales dette.

Ved remissionsvarighed i mere end 6 måneder kan der gives fornyet behandling med alemtuzumab. Er der ikke tidligere behandlet med pentostatin anbefales dette (B)

Ved hurtigt recidiv eller primært refraktær sygdom anbefales kombinationsbehandling med alemtuzumab, pentostatin eller cladribin, venetoclax og vorinostat (C)

Bendamustin kan forsøges, men har som regel kun forbigående effekt (C).
Anden targeteret behandling der er forsøgt i case reports er tofacitinib, ruxolitinib og olaparib (C)

Idet der er tale om en meget sjælden sygdom er ingen af disse lægemidler godkendt på denne indikation af medicinrådet

19. Opfølgning:

Følges med behandlingsfri observation. Recidiv viser sig typisk ved begyndende lymfocytose. Recidivet bekræftes ved fornyet diagnostik. Der kan i bedste fald opnås langvarig remission, men recidiv må forventes. Kun ved allogen HCT kan der være tale om kurativ behandling (D)

20. Diagnostik:

B-pro lymfocyt leukæmi (B-PLL) en sjælden sygdom som udgør < 1% af B-celle leukæmier. Udredning som ved hårcelleleukæmi (D)

Immunfænotypisk kan B-PLL ikke skelnes fra HCL variant og mange patienter som tidligere var kategoriseret som B-PLL vil i dag kategoriseres som HCL variant. Flertallet har muteret TP53.

21. Behandling:

Ved symptomatisk sygdom og behandlingsbehov kan man lade sig vejlede af tilstedeværelse af TP53-mutation. I de tilfælde har behandling med BTK- eller BCL2-inhibitor kasuistisk vist sig effektivt (C).

Idet der er tale om en meget sjælden sygdom er ingen af disse lægemidler godkendt på denne indikation af medicinrådet.

22. Opfølgning:

Individuel opfølgningsplan anbefales afhængig af respons på behandling, symptomer og sygdomsudvikling (D)