Anamnese

1. Ved anamneseoptagelse i forbindelse med diagnose bør der lægges særlig vægt på familieoplysninger (tilfælde af lymfoproliferativ sygdom) samt ko-morbiditet (evt. som CIRS-score) og performance status score (ECOG). Evt. tidligere leukocytværdier registreres (B).

2. Ved anamneseoptagelse i forbindelse med diagnose og ved opfølgning bør der lægges vægt på: infektionsanamnese, almensymptomer i form af vægttab, nattesved, feber (uforklaret), træthed, tryksymptomer (bulk), anæmisymptomer, blødninger, samt evt. autoimmune manifestationer (B).
Objektiv undersøgelse

3. Ved såvel diagnose som opfølgning bør der foretages objektiv undersøgelse med særlig vægt på inspektion af fauces, og palpation af alle lymfeknuderegioner. Lymfeknuder angives med 2-dimensionel størrelse i cm for største glandel i hver region. Lever og milt udpalperes/udperkuteres med angivelse af cm under kurvatur. Evt. fund af ko-morbiditet noteres (B).

Biokemiske undersøgelser

4. Biokemiske undersøgelser skal følge tabel 1 (B)
Radiologiske undersøgelser

5. Klassisk diagnostik, stadieinddeling, behandling og follow-up af CLL kræver ingen radiologiske undersøgelser (B)

6. CT-scanning af hals, thorax og abdomen bør anvendes, hvis der er symptomgivende sygdom med mistanke om bulk. Hvis bulky sygdom rescannes for bedømmelse af behandlingsrespons (B). Forud for behandling med venetoclax bør der foretages CT-scanning af hals, thorax og abdomen for at vurderer risikoen for TLS (B). Endvidere kan det anbefales at kontrollere nodal respons under targeteret behandling (C).

7. PET-CT scanning kan give supplerende information ved mistanke om Richters transformation bl.a. om relevant biopsisted (B).
Diagnose

8. CLL-diagnosen stilles ud fra følgende kriterier:

• CLL: persisterende (> 3 mdr.) lymfocytose i perifert blod> 5 mia. monoklonale B-celler/l, eller cytopeni som skyldes SLL-infiltration i knoglemarven, med klassisk morfologi på udstrygningspræparat samt CD5/CD19/CD23/CD20'dim' positiv immunfænotype ved flowcytometri
• SLL: Klassisk morfologi og immunfænotype i lymfeknudebiopsi, uden ledsagende lymfocytose (<5 mia./l.)
• MBL: Klon <5 mia. monoklonale B-celler/l i det perifere blod uden ledsagende CLL eller SLL diagnostiske kriterier, uden symptomatisk sygdom. Inddeles i CLL-lignende med fænotype som CLL, atypisk CLL lignende med CD20 bright og/eller CD23 negativ samt non-CLL med CD5 negativ lignende billedet ved marginalzonelymfom. Der er næsten altid knoglemarvsinfiltration. Den CLL lignende inddeles i LC(Low Count)-MBL med <500/ml og HC(High Count)-MBL med > 500/ml. Sidstnævnte har en årlig risiko på progression til CLL på ca. 1.1 % (1).

9. CLL diagnosen kan stilles alene på blodprøver med flowcytometri og vurdering af udstrygningspræparat af perifert blod (B).

10. Lymfeknudebiopsi er kun indiceret til diagnostik af SLL uden lymfocytose, eller ved mistanke om Richters transformation (B).

11. Knoglemarvsundersøgelse er ikke nødvendig på diagnosetidspunktet, men er indiceret ved

• Udredning af uforklaret anæmi, trombocytopeni eller neutropeni.
   Før start på behandling for CLL med mistænkt knoglemarvsfortrængning.
• Hvis man ønsker at dokumentere komplet respons (B).

12. Både knoglemarvsbiopsi, lymfeknudeekstirpation eller biopsi og billeddiagnostik kan være nødvendigt ved differentialdiagnostisk tvivl i forhold til anden lymfomdiagnose (B).
Stadieinddeling

13. Binet- eller Rai stadieinddeling skal anvendes til stadieinddeling (B).

14. For alle specialundersøgelser anbefales, at der anvendes laboratorier som har opnået europæisk eller international akkreditering for den givne undersøgelse (f.eks. ERICLL.org). Disse undersøgelser tages ved diagnose hvis medbestemmende for kontrolforløb, obligatorisk før behandlingsstart:

• Somatiske hypermutationer i immunglobulingenets tunge kæde (IGHV status).
• Cytogenetiske forandringer ved Fluorescerende in-situ Hybridisering (FISH). Standardundersøgelse er deletion13q(del(13q), deletion 11q(del(11q), deletion 17p(del(17p) samt trisomi 12, gentages ved hver behandlingskrævende sygdomsprogression, hvis tidligere del17p er negativ (klonal evolution).
• Sekventering for mutationer i TP53 genet, gentages ved hver behandlingskrævende sygdomsprogression, hvis del17p er negativ og hvis tidligere TP53 undersøgelser har været negative (klonal evolution) (B)
• MRD. Det forventes, at MRD bliver en del af rutine monitorering af behandling fremover (B).

15. Behandling af CLL bør ifølge IWCLL guidelines (5) kun iværksættes, når et eller flere af følgende tegn på aktiv sygdom foreligger:

• Progressivt knoglemarvssvigt i form af ikke-immunbetinget anæmi eller ikke-immunbetinget trombocytopeni.
• Massiv eller progressiv lymfeknudesvulst.
• Massiv eller progressiv splenomegali.
• Progressiv lymfocytose (lymfocytfordoblingstid under 6 måneder), gældende fra lymfocytter er over 30 mia/l.
• B-symptomer i form af vægttab (>10 %) i løbet af 6 måneder, feber af ukendt årsag i mere end 2 uger, nattesved (så sengetøj eller nattøj må skiftes) eller udtalt træthed (så dagligdagsfunktion påvirkes).
• Stigning i lymfocytter med mere end 50% over 2 mdr. hvis anden årsag kan udelukkes. Gældende fra lymfocytter er over 30 mia/l.
• Steroidresistente autoimmune cytopenier.

Den Danske CLL gruppe mener – set fra et fagligt synspunkt – at der er belæg i litteraturen for at anbefale BTK eller BCL2 hæmmer til IGHV umuteret patienter, men anbefalingen lyder i stedet for kemoimmunterapi, da Medicinrådet i forbindelse med behandling af venetoclax + obinutuzumab ikke har anbefalet denne behandling til IGHV umuteret patienter.

16. Førstelinjebehandling for patienter uden deletion17p/TP53 mutation med hypermutation i IGHV egnede til standarddosis behandling og under 65 år og EGFR> 70 er R-FC x 6 eller anden immunkemoterapi (R-bendamustin).

• R-FC givet p.o.
  • Inf. Rituximab 375 mg/m2 i.v dag 1 1.serie, Serie 2-6: 500 mg/m2 (gives inden kemoterapi)
  • Tbl. Fludarabin 40 mg/m2 dag 1-3
  • Tbl. Cyclofosfamid 250 mg/m2 dag 1-3
• R-FC givet i.v.
  • Inf. Rituximab 375 mg/m2 i.v dag 1 1. serie, Serie 2-6: 500 mg/m2 (gives inden kemoterapi)
  • Inf. Fludarabin 25 mg/ m2 i.v. dag 1-3
  • Inf. Cyclofosfamid 250 mg/ m2 i.v. dag 1-3 (A)

17. Førstelinjebehandling for patienter uden deletion 17p/TP53 mutation med hypermutation i IGHV egnede til standardbehandling men> 65 år eller patienter <65 år egnede til reduceret behandling (CIRS < 6 og/eller EGFR< 70) er Rituximab-Bendamustin x 6.

• Bendamustin 90 mg/m2 dag 1 og 2, rituximab 375 mg/m2 første cyklus derefter 500 mg/m2 (A)

18. Førstelinjebehandling for patienter uden deletion 17p-/TP53 mutation med hypermutation i IGHV men ikke egnede for standardbehandling (CIRS>6), men egnede til reduceret behandling er chlorambucil + CD20 monoklonalt antistof x 6 givet som:

• Chlorambucil 0,5 mg/kg dag 1+15 hver cyklus plus obinutuzumab 100 mg dag 1 og 900 mg dag 2, 1000 mg dag 8 + 15, herefter obinutuzumab 1000 mg dag 1 i de efterfølgende 5 cykler. En cyklus er 28 dage, i alt 6 cykler. Eller
• Chlorambucil 0,5 mg/kg dag 1+15 plus rituximab 375mg/m2 i 1. cyklus, derefter rituximab 500 mg/m2 i de efterfølgende 5 cykler. En cyklus er 28 dage, i alt 6 cykler. (A)

19. Første linjebehandling for patienter som er umuteret i IGHV og uden deletion 17p/TP53 mutation er venetoclax + rituximab/obinutuzumab (A) eller ibrutinib/acalabrutinib (A) første valg og gives som:

• Venetoclax 400 mg x 1 p.o. plus fra uge 6, i 6 serier af 28 dage, CD20 antistof rituximab 375 mg/m2 i.v. på dag 1 i serie 1, 500 mg/m2 på dag 1 i serie 2-6 eller obinutuzumab 100 mg dag 1 og 900 mg dag 2, 1000 mg dag 8 + 15, herefter obinutuzumab 1000 mg dag 1 i de efterfølgende 5 cykler (3). Venetoclax øges ugentlig fra 20 mg til 400 mg grundet risikoen for Tumor lyse syndrom (TLS). Følger man venetoclax ramp-up plan har man kun set sjælden biokemisk TLS og ingen klinisk TLS. Således er der ikke behov for time 6 TLS eller monitorering, men ved intermediær/høj-risiko TLS bør tages Time 24 TLS, således behandlingen pauseres indtil TLS er overstået. Behandlingsvarighed i alt 1 år eller
• Ibrutinib 420 mg x 1 p.o. eller acalabrutinib 100 mg x 2.
• Kemoimmunterapi svarende til de muterede patienter – se anbefaling 16-18.

20. Valg af behandling afhænger af patientpræference. Man kan overveje, at måle MRD ved behandlingsstart og slut.

21. Førstelinjebehandling for patienter med deletion17p/TP53 mutation er ibrutinib/acalabrutinib eller venetoclax + obinutuzumab. Ved kontraindikation til ibrutinib/acalabrutinib og venetoclax + obinutuzumab kan idelalisib + rituximab overvejes (A). Behandlingen gives som:

• Venetoclax 400 mg x 1 p.o. plus fra uge 6, i 6 serier af 28 dage, obinutuzumab 100 mg dag 1 og 900 mg dag 2, 1000 mg dag 8 + 15, herefter obinutuzumab 1000 mg dag 1 i de efterfølgende 5 cykler (24). Venetoclax øges ugentlig fra 20 mg til 400 mg grundet risikoen for Tumor lyse syndrom (TLS). Følger man venetoclax ramp-up plan har man kun set sjælden biokemisk TLS og ingen klinisk TLS. Således er der ikke behov for time 6 TLS eller monitorering, men ved intermediær/høj-risiko TLS bør tages Time 24 TLS, således behandlingen pauseres indtil TLS er overstået. Behandlingsvarighed i alt 1 år eller
• Ibrutinib 420 mg x 1 p.o. eller acalabrutinib 100 mg x 2 kontinuerlig.

22. Senere linjebehandling uden deletion 17p-/TP53 mutation. Generelt anbefales det ikke, at gentage kemoimmunterapi selv ved lang remissionsvarighed. Dette grundet studier som viser en overlevelsesgevinst ved brug af targeteret behandling. Hvis der skulle være kontraindikationer for targeteret behandling eller patient præference kan førstelinje behandling gentages med mindre der er nytilkommet deletion 17p eller TP 53 mutation.

23. Ved senere linje behandling og/eller deletion 17p-/TP53 mutation er behandlingen

• Venetoclax 400 mg x 1 p.o. (20 mg uge 1, 50 mg uge 2, 100 mg uge 3, 200 mg uge 4 og 400 mg uge 5) + rituximab 375 mg/m2 i.v dag 1 1. serie, Serie 2-6: 500 mg/m2 dag 1(A). Behandlingsvarighed 2 år eller
• Ibrutinib 420 mg x 1 p.o. eller acalabrutinib 100 mg x 2(A) kontinuerlig.

24. Patienter med >1 antibiotikakrævende infektion indenfor 3 måneder og IgG under 5 mmol/l tilbydes behandling med:

• 0,1 mg/kg ugentlig s.c eller 200-400 mg/kg hver 4. uge s.c eller
• I.V.: 0,5 g/kg i.v. i tre dage (loading), efterfulgt af.0,2-0,4 g/kg i.v. hver 3-4 uge (D)

25. CLL-patienter er immunsvækkede og bør tilbydes gældende vaccinationsprogram.

26. Antibiotikabehandling bør ikke automatisk iværksættes. Ved gentagne infektioner fra samme fokus kan for urinvejsinfektioner overvejes lavdosis Sulfamethoxazol med trimethoprim 1x1 daglig eller 1 x 3 ugentligt. For patienter kendt med bronkieektasier og gentagne lungeinfektioner kan azithromycin 250 mg x 3 ugentligt overvejes (C).

27. Ved indikation for empirisk antibiotika henvises til lokale guidelines. (C).

28. Årlig influenzavaccination anbefales (B).

29. Pneumokokvaccination med 13-valent vaccine fulgt af 23-valent 8 uger senere anbefales, hvis pt er vaccineret med 23-valent vaccine benyttes 13-valent med minimum 1 år mellemrum (B).

30. Levende svækket vaccine må aldrig anvendes. Vaccination institueres normalt ikke under pågående immunsuppressiv behandling, idet antistofsvaret i denne situation er yderligere hæmmet (B).

31. CLL patienter anbefales at følge de udmeldte nationale retningslinjer for COVID-19 vaccination og behandling (B).