Diagnostik ved sygdomsdebut: Diagnostik ved sygdomsdebut bør hvile på sygehistorie, det kliniske debutbillede, morfologisk vurdering med dertil knyttede relevante immunfænotypiske og molekylærgenetiske analyser, præterapeutisk billeddiagnostik og laboratoriefund (A)

Biopsi ved sygdomsdebut: Den diagnostiske biopsi bør, så vidt muligt, baseres på en excisionsbiopsi. (C) Hvis det ikke er muligt at gennemføre en excisionsbiopsi, bør der foretrækkes en billeddiagnostisk-vejledt (fx CT- eller UL) grovnålsbiopsi (B). 

Biopsi ved relaps: Re-bioptering anbefales ved relaps eller progression (B)

Diagnostisk klassifikationsgrundlag: PTCL diagnosticeres iht kriterierne beskrevet i den 5. udgave af WHO-klassifikationen (WHO-5) og den Internationale Consensus Classification (ICC) (A)

Morfologisk vurdering: Den endelige PTCL diagnose bør stilles af hæmatopatolog eller revideres af hæmatopatolog før behandlingsstart (B)

Udredning: Alle nydiagnosticerede PTCL patienter drøftes på en multidisciplinær team konference (MDT) (A)

Billeddiagnostik: PET–CT (A)

Knoglemarvsundersøgelse: Alle PTCL patienter skal have taget en KM biopsi (A)

Laboratorie analyser: Specifikke laboratorie analyser anbefales ved PTCL undertyper (henvises til de enkelte afsnit). EBV-DNA anbefales undersøgt hos alle ENKTL patienter. (A)

Prognostiske indices: Det Internationale Prognostiske Index (IPI) anbefales anvendt som prognostisk værktøj ved nodal PTCL (A)

Ved ENKTL anvendes PINK-E (alder >60 år, klinisk stadie III-IV, extranasal involvering, EBV DNA i blodet) (A)
”Bulk” sygdom er i nærværende PTCL retningslinje defineret som en læsion på ≥7cm i max tværmål

Ikke PTCL-specifikke undersøgelser (gælder også ved andre lymfomundertyper)

Supplerende undersøgelser: 

MUGA eller Ekkokardiografi:
Bør udføres ved mistanke om betydende hjertesygdom (før eller kort efter opstart af kardio-toksisk kemoterapi) samt overvejes til alle patienter ≥65 år.

MR-scanning:
MR bør også overvejes ved andre PTCL undertyper med involvering af CNS nære områder. Ved ENKTL med kranio-facial lokalisering bør billeddiagnostikken suppleres med MR scanning af ansigtsskelet, cerebrum og neuroaksen (se ENKTL-specifik anbefaling).

Lumbalpunktur:
Ved involvering af testis/nyrer eller af CNS nære områder bør lumbalpunktur overvejes. Cerebrospinalvæsken (Csv) undersøges med almindelig biokemi (glukose og protein) og for pleocytose (celletælling), samt cytologisk mikroskopi og flowcytometri.
Lumbalpunktur bør udføres hos alle patienter med ENKTL (se ENKTL-specifik anbefaling) og alle de PTCL patienter, hvor der er klinisk mistanke om CNS-sygdom. For PTCL ptt med udtalt EBV viræmi i blodet, bør EBV-DNA måling i Csv overvejes.

Kliniske protokoller: Alle patienter med PTCL-NOS og TFHL bør, om mulig, inkluderes i kliniske forsøg.

Lokaliseret sygdom (st I-II non-bulk):

Stadium I (non-bulk):

• < 60 år: 4 x CHOEP + ISRT (B)
• ≥ 60 år: 4 x CHOP + ISRT (B)

Stadium II (non-bulk):

• < 60 år og IPI: 0-1: 4 x CHOEP + ISRT (B)
• ≥ 60 år og IPI: 0-1: 4 x CHOP + ISRT (B)'

• Anbefales interim PET/CT efter 3. serier, hvis PR anbefales behandling, med 6 x kemoterapi
• ISRT anbefales ved afkortet kemoterapi på 4 serier, men skal ske under hensyn til strålefelt/toksicitet. 6 serier kemoterapi kan vælges som alternativ.

Højrisiko lokaliseret sygdom eller dissemineret sygdom: 

Stadium I-II bulk og/eller ≥ IPI 2; Stadium III-IV:

• < 60 år: 6 x CHOEP + auto-HSCT (B)
• 60-65 (70*) år: 6 x CHOP + auto-HSCT (B)
• > 65 (70*) år: 6 x CHOP

[*Patienter i aldersgruppen 66-70 år vurderes på individuel basis i forhold til evt. auto-HSCT]

ALK-pos ALCL: 

Stadium I (lokaliseret, non-bulk sygdom)

• alder < 60 år: 4 x CHOEP + ISRT
• alder ≥ 60 år: 4 x BV-CHP + ISRT
• anbefales interim PET/CT efter 3. serier, hvis ikke CR anbefales behandling, med 6 x kemoterapi.
• ISRT anbefales ved afkortet kemoterapi på 4 serier, men skal ske under hensyn til strålefelt/toksicitet. 6 serier kemoterapi kan vælges som alternativ.

Stadium II (non-bulk sygdom)

• alder < 60 år og IPI 0-1: 4 x CHOEP + ISRT
• alder < 60 år og IPI≥2: 6 x BV -CHP eller 6 x CHOEP
• alder ≥ 60 år og IPI 0-1: 4 x BV-CHP + ISRT
• alder ≥ 60 år og IPI≥2: 6 x BV-CHP

Stadium III-IV (inkl. alle stadier med bulk-sygdom)

• alder < 60 år og IPI 0-1: 6 x CHOEP
• alder < 60 år og IPI≥2: 6 x BV-CHP eller 6 x CHOEP
• alder ≥ 60 år: 6 x BV-CHP
• ved lokaliseret PET-positiv restsygdom ved EOT anbefales vurdering på lymfom-MDT-konference mhp. at udføre biopsi/supplerende ISRT.

ALK-neg ALCL: 

Stadium I (lokaliseret, non-bulk sygdom)

• alder < 60 år: 4 x CHOEP + ISRT
• alder ≥ 60 år: 4 x BV-CHP + ISRT
• anbefales interim PET/CT efter 3. serier, hvis ikke CR anbefales behandling, med 6 x kemo.
• ISRT anbefales ved afkortet kemoterapi på 4 serier, men skal ske under hensyn til strålefelt/toksicitet. 6 serier kemoterapi kan vælges som alternativ.

Stadium II-IV (inkl. alle stadier med bulk-sygdom)

HDT-egnede

• alder < 60 år: 6 x CHOEP + auto-HSCT
• alder ≥ 60-65 (70) år: 6 x BV-CHP + auto-HSCT

Ikke-HDT egnede

• alder < 60 år: 6 x BV-CHP
• alder ≥ 60 år: 6 x BV-CHP

BIA-ALCL:

• Der anbefales en multidisciplinær tilgang til diagnostik, stadieinddeling og behandlingsplan.
• BIA-ALCL tilpasset TNM anbefales til stadie inddeling (se Bilag 6)
• Alle suspekte og verificerede tilfælde af BIA-ALCL skal indberettes som hændelser med medicinsk udstyr til Sundhedsstyrelsen

Stadium I

• Kirurgisk fjernelse af implantatet, hele bindevævskapslen omkring implantatet og evt. associeret tumormasse. Mastektomi anbefales ikke.
• Hvis bilaterale implantater anbefales det, at man fjerner begge implantater.
• Hvis mistanke om lymfeknudeinvolvering udføres biopsi/fjernelse.
• Ved radikalt opereret stadium IA-IB sygdom behøves ikke yderligere behandling. Ved restsygdom efter kirurgi anbefales ISRT.

Stadium II

• Samme kirurgisk tilgang, som ovenfor.
• Ved TNM stadie IIA-IIB anbefales ISRT.

Stadium III-IV

• Samme kirurgisk tilgang, som ovenfor.
• Behandles ellers som systemisk ALK- ALCL stadium II-IV (se ovenfor).
• Konsoliderende auto-HSCT efter kemoterapi kan overvejes.

Induktion: 

• ICE eller IVAC anbefales (B)
• Til skrøbelige patienter kan der anvendes fx dosis-reduceret ICE eller GEMOX (C).
• CHOP er insufficient behandling af HSTCL

Konsolidering: 

• Konsoliderende allo-HSCT anbefales under hensyntagen til respons på behandling og komorbiditet, også hos patienter som har opnået partiel remission (PR)
• Auto-HSCT har en plads hos patienter som opnår PR eller CR såfremt allo-HSCT ikke er muligt.

OBS ved responsevaluering:

• Responsevaluering med PET–CT bør suppleres med en KM biopsi og, evt leverbiopsi,(specielt ved diffust øget FDG optag) pga mulighed for spredt (ikke fokal) infiltration, der kan være vanskelig at vurdere på PET/CT billeder (A). KM og perifert blod bør analyseres ved flow cytometri til evaluering af overfladeantigener, der er vanskelige at detektere ved rutine IHC. (fx CD52) (B).

Generelle anbefalinger ved ENKTL: 

• Anbefaler PET/CT og MR cerebrum (inkl. ansigtsskelet) ved baseline og som responsevaluering
• EBER analyse på væv (ISH) ved baseline
• Kvantitativ EBV DNA (perifert blod) ved baseline og under beh. (biomarkør for respons)
• Antracyklin-frit, L-asparaginase holdigt kemoregime (alternativt crisantaspase ved antistoffer mod L-asparaginase).
• CHOP anses som insufficient behandling af ENKTL
• ISRT er obligat ved lokaliseret nasal sygdom, og må overvejes ved avanceret nasal sygdom og extranasal sygdom uafhængigt af stadie.
• ISRT > 50 GY
• Konsoliderende auto- eller allo-HSCT må overvejes ved kemo-responderende, transplantations-egnede, høj-risiko patienter (HSCT type må bero på risikoprofil, respons, PS og donor tilgængelighed)

Nasal type, stadium I-II (fit):

• ISRT > 50 GY + kemo (samtidig/indskudt/sekventiel – optimal timing er ikke klart defineret)
• HSCT-egnet pt.: 6 x DDGP (mindre toxisk, ikke CNS penetration) eller 4 x mSMILE (bør foretrækkes ved høj risiko for CNS relaps)
• Ikke HSCT-egnet pt.: AspMetDex (inkl. CNS penetration) eller P-GEMOX
• Konsoliderende auto-HSCT må overvejes under hensyntagen til respons på behandling og komorbiditet.

Nasal type, stadium I-II (frail/ikke kandidat til kemo):

• ISRT > 50 GY

Lokaliseret sygdom

Nasal type, stadium III-IV og Extranasal type, stadium I-IV:

• HSCT-egnet: DDGP (mindre toxisk, ikke CNS penetration) eller mSMILE (bør foretrækkes ved høj risiko for CNS relaps)
• Ikke HSCT-egnet: AspMetDex (inkl. CNS penetration) eller P-GEMOX (evt. i komb. med PD1-hæmmer)
• Evt. ISRT > 50 GY
• Konsoliderende auto- eller allo-HSCT må overvejes ved kemo-responderende, transplantations-egnede, høj-risiko patienter (HSCT type må bero på risikoprofil, respons, PS og donor tilgængelighed).

Hos skrøbelige patienter, der ikke anses for at være egnet til kemoterapi, kan anti-PD-1-antistofbehandling (pembrolizumab, nivolumab) overvejes (C). Da det er udenfor indikationen, må evt. anvendelse ske efter det 7. princip.

HDT-egnede patienter:

Stadium I-IV (fit, HSCT egnet):

• 1 x CHOP/CHOEP + 3 x IVE-HD-MTX + auto-HSCT eller
• 6 x CHOEP eller BV-CHP + auto-HSCT

Ikke HDT-egnede patienter:

Stadium I-IV (frail, ikke HSCT egnet):

• 6 x CHOP/CHOP-like eller BV-CHP

Udredning: Ved fund af klonale intraepiteliale T-lymfocytter, bør kapselendoskopi og en PET-CT-scanning udføres for at udelukke EATL og ulcerativ jejunoileitis (A).

Opfølgning: For de patienter hvor der ikke er påvist EATL, bør regelmæssige kontroller med billeddiagnostik af tyndtarmen med 6-12 måneders intervaller overvejes. (B).

Generel anbefaling:

• CHOP anses som insufficient behandling af MEITL

Induktionsbehandling, transplantationsegnede ptt:

• 4x ICEmed interim PET/CT efter 2 serier anbefales (B)
• Alternativt kan ifosfamid-etoposid-cytarabin (IVAC) eller DHAP/DHAX overvejes (C)

Ikke- transplantationsegnede: 

• ICE, GDP eller Gemox i reducerede doser (C)

Generel anbefaling: Aggressiv tilgang med konventionel kombinations kemoterapi, bør kun anvendes i tilfælde af verificeret spredning og/eller histologisk transformation (B).

Observationel tilgang: Observationel tilgang anbefales, som fokuserer på at identificere evt., sygdomsprogression, og bør, ved peristerende symptomer/mistanke om progression, inkludere endoskopisk undersøgelse for tilstedeværelse af dybe erosioner (B)

ISRT (se også radioterapiafsnit – anbefaling #16): ISRT kan iværksættes ved solitære symptomatiske læsioner (C).

Kirurgi: Mindre kirurgisk resektion kan overvejes i tilfælde af dyb tarmvægserosion (fx overfladisk slimhindeerosion uddybet af efterfølgende lokal infektion eller betændelse) med høj perforationsrisiko (C).

r/r PTCL-NOS og TFHL: Alle patienter med R/R PTCL-NOS og TFHL bør inkluderes i kliniske forsøg hvis muligt. Målet er at bringe patienten i remission mhp konsolidering med allo-HCT, såfremt patienten er kandidat. Patienter med recidiv (ikke refraktær sygdom), der ikke har modtaget auto-HSCT i første linje kan dog overvejes konsolideret med auto-HSCT. Der findes ingen etableret standard for salvage behandling.

Følgende recidiv-regimer kan overvejes anvendt:

• ICE
• DHAP
• GDP
• GEMOX

Såfremt patienten ikke tåler nævnte kombinationsregimer, ikke er transplantationskandidat eller har oplevet et recidiv efter to linjer kan følgende modaliteter overvejes anvendt:

• Bendamustin
• Gemcitabin
• Lenalidomid (primært ved TFHL)
• 5-azacytidin (AZA) (primært ved TFHL med TET2 mutation).
• Alemtuzumab (ved CD52 ekspression og primært ved leukæmisering og knoglemarvsinvolvering).
• Brentuximab-vedotin (BV) ved CD30 ekspression (som monoterapi eller i kombination med bendamustin)
• Cyclosporin
• Duvelisib

r/r HSTCL og MEITL: ICE eller DHAP/DHAOx (B)
Purinanaloger med eller uden alemtuzumab, ved CD52-positive tumorceller (påvist ved flowcytometri af KM eller perifert) (ikke EMA eller FDA godkendt].

r/r EATL og IL-NOS:

• Overvej inklusion i klinisk forsøg, hvis muligt
• Overvej ICE, DHAP, IVAC-MTX (evt. Bendamustin, men kort respons varighed)
• CR el. PR: Overvej HSCT (allo-HSCT foretrækkes, hvis ikke udført i 1. linje)

ALK-pos ALCL: 

• Overvej inklusion i klinisk forsøg, hvis muligt.
• BV-holdig behandling (evt. monoterapi) anbefales til patienter, som ikke har fået BV som del af første-linje behandling eller med relaps > 1 år efter endt BV-holdig første-linjebehandling.
• Kemoterapi med ICE, DHAP, GDP eller IVAC–MTX.
• Ved kemo-refraktær sygdom anbefales at forsøge ALK inhibitorer.
• konsoliderende auto-HSCT eller allo-HSCT anbefales under hensyntagen til respons på behandling og komorbiditet.

ALK-neg ALCL: 

• Overvej inklusion i klinisk forsøg, hvis muligt.
• BV-holdig behandling (evt. monoterapi) anbefales til patienter, som ikke har fået BV som del af første-linje behandling eller med relaps > 1 år efter endt BV-holdig første-linjebehandling.
• ICE, DHAP, GDP eller IVAC–MTX (B)-.
• Konsoliderende auto-HSCT ved god PR/CR , hvis ikke anvendt i første-linje, ellers anbefales allo-HSCT anbefales under hensyntagen til respons på behandling og komorbiditet.

BIA-ALCL:

• Sparsom erfaring og anekdotisk datagrundlag. Anbefales håndteret som R/R ALK-neg ALCL.

• Inklusion i klinisk forsøg, hvis muligt (efter 1. linje L-asparaginase holdigt regime).
• PD1 hæmmer (ex. Pembrolizumab el. Nivolumab) +/- kemoterapi (gemcitabin og/eller L-asparaginase eller crisantaspase). Anvendelsen af PD1 hæmmere det er endnu ikke godkendt til indikationen. En evt. anvendlese må derfor ske efter det 7. princip i folketingets princippapir om prioritering for sygehuslægemidler (https://www.regioner.dk/media/4119/folketingets-7-principper-for-prioritering-af-sygehuslaegemidler.pdf) (se også ”Grundlag”).
• Platin holdig kemoterapi (ex. GDP).
• Auto- eller allo-HSCT (allo-HSCT foretrækkes, hvis ikke udført i 1. linje).
• Isoleret relaps udenfor tidligere strålefelt kan genbehandles med radioterapi iht. de samme principper anvendt i 1.linje behandling.

Anbefaling for både iTLPD-GI og iNKLPD-GI: 

• Watch and wait anbefales (B).
• ISRT kan overvejes ved lokaliseret (ikke multifokal) sygdom med begyndende ulcerative tegn (C).
• Kirurgi bør kun overvejes ved tegn på dyb ulceration med risiko for perforation (sjældent forekommende) (C).

ENKTL:

Stråleterapi gives i følgende situationer:

• Nasal type, ved fragile patienter og ”low-risk” patienter med tidlige stadier (I-II), uden kemoterapi (A).
• Nasal type, patienter i god AT med tidlige stadier (I-II) i intermediate og høj risiko, konkurrent eller interponeret eller sekventielt i forhold til kemoterapi (A). Tidlig opstart af stråleterapi (indenfor 3 behandlingsserier) øger PFS hos patienter som ikke opnår komplet respons på kemoterapi.
• Nasal type, fremskredne stadier (III-IV) efter kemoterapi, individuel vurdering (B).
• Ekstranasal type, alle stadier (I-IV) efter kemoterapi, individuel vurdering (B).

Target af stråleterapien: svarende til Involved Site Radiotherapy (ISRT) principper.
Dosis: Der er behov for minimum 50 Gy/25 fr
50 Gy er tilstrækkelig til patienter, der opnår komplet respons efter kemoterapi.
Til patienter, der har restsygdom, relaps eller progression efter kemoterapi, er dosis 50-60 Gy.

Nodal PTCL: 

Konsoliderende strålebehandling overvejes til alle patienter med stadium I-II sygdom, non bulk (IPI 0-1 ved PTCL-NOS og TFHL) (B).
Target: svarende til ISRT principper.
Dosis: 30-40 Gy/15-20fr.

BIA-ALCL:

Stråleterapi anbefales ved stadium I OG residual sygdom efter kirurgi eller ved stadium II efter kirurgi (A).
Target: svarende til ISRT principper.
Dosis: 30 Gy/15 fr.

iTLPD-GI og iNKLPD-GI: 

ISRT kan overvejes ved lokaliseret (ikke multifokal) sygdom med begyndende ulcerative tegn (C).

Forbehandling: Ældre patienter (>60 år) og yngre med stor tumorbyrde kan have gavn af forbehandling med prednisolon 100 mg p.o. dagligt i 5-7 dage (B).

G-CSF: Ved anvendelse af CHOEP gives G-CSF (depot) uanset alder.
Til ældre (>60 år) anbefales G-CSF (depot) ved CHOP eller mere intensive behandlingsregimer (B).

Pneumocystis jirovecii profylakse: Ved anvendelse af CHOEP anbefales sulfotrim profylakse uanset alder. Til ældre (>60 år) anbefales sulfotrim profylakse til alle (C).

Herpes profylakse: Ved anvendelse af CHOEP, samt en række mere intensive regimer anbefales valaciclovir profylakse uanset alder. Til ældre (>60 år) anbefales valaciclovir profylakse uanset behandlingsregime (C).

Kalk og D-vitamin: Kalk og D-vitamin anbefales under prednisolon behandling (A).

Responsevaluering - Interim: En interim evaluering, om mulig med PET/CT, anbefales for at vurdere om der er tegn på behandlingssensitivitet (B).

Responsevaluering - EOT: PET/CT, anbefales ved EOT evt. suppleret med KM biopsi, hvis der var KM infiltration ved sygdomsdebut (B).

Follow-up: Follow-up bør omfatte sygehistorie og objektiv undersøgelse og kan gennemføres hver 3. måned i de første 2 år og hver 6. måned i yderligere 1 år (C). Patienter, der har gennemgået auto-HSCT følges med kvartalskontroller i 2 år og med halvårlige kontroller i yderligere 3 år (C). Patienter behandlet med allo-HSCT,følger de lokale retningslinjer for alloHSCT (A).

Follow-up – Billeddiagnostik: Hos patienter i CR ved EOT anbefales ikke rutinemæssig anvendelse af efterfølgende billeddiagnostik (fx PET/CT eller diagnostisk CT) (C).

Follow-up – EBV-DNA: EBV DNA monitorering anbefales for patienter med ENKTL (A) og kan anvendes on a ‘case-by-case’ basis hos andre PTCL patienter med cirkulerende EBV DNA ved diagnosetidspunktet (C).