1. Kombinationsimmunterapi med CTLA-4 + PD-1 inhibitorer er at foretrække til behandlingsnaive patienter med BRAF wildtype og PD-L1 negativ tumor (A)

2. Hos patienter med lille tumorbyrde, langsom sygdomsvækst, komorbiditet og/eller skrøbelig almen tilstand kan PD-1 inhibitor monoterapi anvendes (C)

3. PD-1 inhibitor bør tilbydes behandlingsnaive patienter med BRAF wildtype og PD-L1 positiv tumor (A)

4. Hos patienter med hastig sygdomsprogression, stor tumorbyrde og/eller høj LDH kan man overveje behandling med kombinationsimmunterapi med CTLA-4 + PD-1 inhibitorer (C)

5. Kombinationsimmunterapi med CTLA-4 + PD-1 inhibitorer bør tilbydes til behandlingsnaive patienter med BRAF-mutation og PD-L1 negativ tumor (A)

6. Ved lille tumorbyrde, langsom sygdomsvækst, komorbiditet og/eller skrøbelig almen tilstand kan PD-1 inhibitor overvejes (A)

7. Ved hastig sygdomsprogression, stor tumorbyrde og/eller høj LDH kan BRAF + MEK inhibitorer overvejes (A)

8. PD-1 inhibitor bør tilbydes til behandlingsnaive patienter med BRAF mutation og PD-L1 positiv tumor (A)

9. Hos patienter med hastig sygdomsprogression, stor tumorbyrde og/eller høj LDH kan man vælge behandling med kombinationsimmunterapi med CTLA-4 + PD-1 inhibitorer eller BRAF + MEK inhibitorer (A)

10. Der foreligger ingen evidens for patienter der tidligere er behandlet med kombinationsimmunterapi med CTLA-4 + PD-1 inhibitorer. Disse kan tilbydes protokolleret behandling, alternativt temozolomid (D)

11. Patienter tidligere behandlet med PD-1 inhibitor monoterapi kan tilbydes behandling med CTLA-4 inhibitor monoterapi eller kombinationsbehandling med PD-1 inhibitor og CTLA-4 inhibitor (D)

12. Patienter tidligere behandlet med adjuverende PD-1 inhibitor, og, som undervejs i den adjuverende behandling eller kort efter ophør (indenfor ca. 6 måneder), får inoperabelt recidiv kan tilbydes behandling med CTLA-4 inhibitor monoterapi eller kombinationsbehandling med PD-1 inhibitor og CTLA-4 inhibitor (D)

13. Patienter med BRAF-mutation, som tidligere har modtaget behandling med PD-1 i hibitor monoterapi eller kombinationsbehandling med PD-1 inhibitor og CTLA-4 inhibitor, kan tilbydes behandling med BRAF + MEK inhibitorer (D)

14. Patienter tidligere behandlet med BRAF + MEK inhibitorer kan tilbydes behandling med PD-1 inhibitor monoterapi eller kombinationsbehandling med PD-1 inhibitor og CTLA-4 inhibitor (D)

15. Hos patienter tidligere behandlet med BRAF + MEK inhibitorer kan re-induktion være en mulighed (B)

7a. Patienter med BRAF-mutation, som tidligere har modtaget behandling med ipilimumab + nivolumab, bør behandles med BRAF + MEK inhibitorer (D).

7b. Patienter tidligere behandlet med BRAF + MEK inhibitorer bør behandles med ipilimumab + nivolumab (D).

7c. Hos patienter tidligere behandlet med BRAF + MEK inhibitorer, hvor der er lille tumorbyrde, langsom sygdomsvækst, komorbiditet og/eller skrøbelig almen tilstand kan behandling med PD-1 inhibitor overvejes (D).

7d. Hos patienter tidligere behandlet med BRAF + MEK inhibitorer kan re-induktion være en mulighed (B).

8a. Patienter med BRAF-mutation, som tidligere har modtaget behandling med PD-1 inhibitor kan tilbydes behandling med en CTLA-4 inhibitor eller BRAF + MEK inhibitorer (C).

8b. Patienter tidligere behandlet med BRAF + MEK inhibitorer bør behandles med en PD-1 inhibitor (D).

8c. Hos patienter tidligere behandlet med BRAF + MEK inhibitorer, hvor der er hastig sygdomsprogression, stor tumorbyrde og/eller høj LDH bør kombinationsimmunterapi med CTLA-4 + PD-1 inhibitorer overvejes (D).

8d. Hos patienter tidligere behandlet med BRAF + MEK inhibitorer kan re-induktion være en mulighed (B).

16. Kombinationsimmunterapi med CTLA-4 + PD-1 inhibitorer bør tilbydes behandlingsnaive patienter med asymptomatiske cerebrale metastaser uafhængig af PD-L1 status og BRAF status (A)

17. Overvej at tilbyde PD-1 inhibitor monoterapi til patienter med komorbiditet og/eller skrøbelig almen tilstand (A)

18. BRAF wildtype:

Der foreligger ingen evidens for patienter der tidligere er behandlet med kombinationsimmunterapi med CTLA-4 + PD-1 inhibitorer. Disse kan tilbydes protokolleret behandling, alternativt temozolomid (D)

19. For patienter tidligere behandlet med PD-1 inhibitor monoterapi kan tilbydes behandling med CTLA-4 inhibitor monoterapi (C) eller kombinationsimmunterapi med CTLA-4 + PD-1 inhibitorer (D)

20. BRAF mutation:

BRAF + MEK inhibitor bør tilbydes til tidligere checkpoint inhibitor behandlede patienter med asymptomatiske cerebrale metastaser (B))

21. Overvej neuro-onkologisk MDT med henblik på symptomkontrol (D)

22. BRAF + MEK inhibitorer bør tilbydes til behandlingsnaive patienter med BRAF muteret ekstrakraniel sygdom og symptomgivende cerebrale metastaser (B)

23. Patienterne kan tilbydes behandling i kliniske studier, hvis muligt (D)

24. Udvalgte patienter kan vurderes på neuro-onkologisk MDT konference med henblik på bedste symptomlindrende behandling (SRS eller operation). Med i overvejelserne, om der skal vælges lokal behandling, bør patienternes intrakranielle- og ekstrakranielle sygdomsbyrde og progressionshastighed vurderes (D)

25. Såfremt der opnås symptomfrihed og/eller minimalt prednisolon behov efter lokalbehandling kan der overvejes kombinationsimmunterapi med CTLA-4 + PD-1 inhibitor, alternativt PD-1 inhibitor monoterapi i henhold til anbefaling 9. Der foreligger dog ingen sikker evidens på området (D)

26. Temozolomid kan overvejes til udvalgte patienter med god PS (0-1) og stabile cerebrale symptomer på steroid (B)

27. For behandlingsophør med checkpointinhibitorer anbefales følgende (D):

Der stiles mod max. behandlingsvarighed på 2 år. Behandlingsophør kan finde sted i følgende situationer:

• Ved CR fortsæt i 3 måneder og bekræft CR.

• Ved PR fortsæt i 6 måneder efter bedste opnåede PR.

• Ved bekræftet komplet metabolisk respons på PET/CT efter >6 måneders behandling uanset graden af morfologisk respons (PR/CR)

• Ved SD må der tages individuel beslutning, men overvej at ophøre efter minimum 9 måneder

Re-induktion med PD-1 antistof kan overvejes ved fornyet progression under behandlingspause, på samme måde som re-induktion med anti-CTLA4 anvendes, dvs. ved effekt i minimum 3-6 måneder.

28. For behandlingsophør med BRAF + MEK inhibitorer anbefales følgende (D):

Der foreligger ingen fast anbefaling for ophør af behandling med BRAF + MEK inhibitorer.

29. Der anbefales følgende infusionstider i forbindelse med immunterapi (B):

• Infusion af ipilimumab 3 mg/kg gives over 30 min.

• Infusion af pembrolizumab gives over 30 min.

• Infusion af nivolumab 3-6 mg/kg gives over 30-60 min. (over 60 min ved doser >240 mg de to første serier og herefter over 30 min., hvis der ikke observeres en reaktion)

• Infusion af ipilimumab 3mg/kg/nivolumab 1 mg/kg gives over 30 min. (Nivo) – 30 min. pause – 30 min. (IPI)

Det anbefales, at man efter 1. og 2. infusion observerer pt for mulige akutte transfusionsreaktioner i 30 minutter efter afsluttet infusion.

30. Der kan tilbydes pallierende strålebehandling, palliativ kirurgi, intralæsionel IL-2 og/eller elektrokemoterapi som palliativ lokal behandling af symptomgivende knoglemetastaser eller kutane/subkutane metastaser (D)