1. Alle patienter, med nydiagnosticeret metastatisk kolorektal cancer (mKRC) eller recidiv efter tidligere kurativ behandlet mKRC, skal vurderes ved relevant MDT med henblik på at fastlægge behandlingsstrategi og behandlingsmål (kurativt/potentielt, kurativt eller palliativt) (A)

2. Ved valg af den endelige behandlingsstrategi skal følgende faktorer vurderes: udbredning af sygdom (oligometastatisk vs. udbredt metastatisk), lokalisation af primær tumor, hvorvidt primær tumor er in situ, den tumorbiologiske profil med oplysninger om RAS og BRAF-mutations status, MMR-status, komorbiditet, almen tilstand samt patient præferencer (A)

3. Patienter med aldrig resektabel mKRC og med primær tumor in situ uden betydende obstruktive symptomer el. signifikant blødning anbefales ikke upfront resektion af primær tumor (A)

4. Patienter med resektable mKRC metastase/-er bør tilbydes definitiv lokalbehandling (i form af resektion, RFA, stereotaktisk strålebehandling el. tilsvarende) (A)

Patienter med mKRC med umiddelbart resektable oligo-metastaser:

5. Patienter, bør vurderes ved MDT mhp. risiko for recidiv. Risikofaktorer, der bl.a. indgår i vurderingen, inkluderer synkrone metastaser, multiple metastaser, størrelse af metastaser, forhøjet CEA og RAS/RAF og MMR-status (A)

6. Hos patienter med vurderet høj risiko for recidiv bør perioperativ kemoterapi med kombinationsregime med 5-FU og oxaliplatin overvejes (B)

7. Hos patienter med vurderet lav risiko for recidiv kan der gøres direkte resektion uden neo-adjuverende kemoterapi (B)

8. Patienter, hvor der ikke er givet neoadjuverende behandling bør tilbydes adjuverende 5-FU/capecitabin efter resektion. Dog såfremt der er foretaget resektion af synkron primær tumor med metastaser i lokale lymfeknuder, da følges guidelines for stadium III KRC (B)

9. Det anbefales ikke at supplere med anti-EGFR eller anti-VEGF-antistof behandling til den perioperative behandling (A)

Patienter med mKRC med potentiel resektable oligo-metastaser:

10. Patienter bør tilbydes den systemiske behandling, der giver størst sandsynlighed for tumorsvind (A)

11. Regimevalg afhænger af lokalisation af primær tumor, tumorbiologisk profil, forventet bivirkningsprofil og almen tilstand/performance status (A)

12. Patienter bør løbende vurderes ved MDT med respons-evaluering hver 8.-9. uge og resektion foretages når metastaser vurderes resektable (B)

Første linje hos patienter med mKRC og god almen tilstand/performance status:

13. Patienter bør tilbydes systemisk onkologisk behandling, hvor behandlingsvalget afhænger af lokalisation af primærtumor, den tumorbiologiske profil med oplysninger om RAS og BRAF-mutations status, MMR-status, komorbiditet, almen tilstand, evt. tidligere adjuverende behandling samt patient præferencer (A)

14. Patienter med dMMR mKRC bør tilbydes behandling med pembrolizumab (A)

15. Patienter med venstresidig, RAS-wildtype, BRAF-wildtype, pMMR mKRC bør tilbydes behandling med et af følgende regimer:

• FOLFIRI i kombination med anti-EGFR-antistof (A)
• FOLFOX i kombination med anti-EGFR-antistof (A)

16. Højresidig, RAS-wildtype, BRAF-wildtype, pMMR mKRC bør tilbydes behandling med et af følgende regimer:

• FOLFOX el. CAPOX (A)
• FOLFIRI (A)
• FOLFOXIRI hos yngre og god performance status (A)
• FOLFIRI i kombination med anti-EGFR-antistof såfremt behov for tumorsvind (A)
• FOLFOX i kombination med anti-EGFR-antistof såfremt behov for tumorsvind (A)

17. Højre- og venstresidig, RAS-muteret, BRAF-wildtype, pMMR mKRC bør tilbydes behandling med et af følgende regimer:

• FOLFIRI (A)
• FOLFOX/CAPOX (A)
• FOLFOXIRI hos yngre og god performancestatus (A)

18. Højre- og venstresidig BRAFV600E-muteret pMMR mKRC

• FOLFOX/CAPOX (A)
• FOLFIRI (A)

19. Patienter med ikke resektabel pMMR mKRC uden behov for tumorsvind uafhængigt af lokalisation og RAS/RAF status kan tilbydes

• Capecitabin/5-FU i kombination med bevazicumab (A)
  Varighed af behandling i 1. linje hos patienter uden mulighed for lokal behandling/resektion

20. Efter 6 måneders 1. linje kemoterapi kan tilbydes kemopause såfremt sygdommen ikke er i progression. I udvalgte tilfælde kan det i samråd med patienten vælges at fortsætte med kemoterapi (A)

21. Ved progression efter behandlingspausen kan det indledende behandlingsregime genoptages under hensyntagen til almen tilstand, bivirkninger, effekt af tidligere givne behandling og varighed af behandlingspause (A)

22. En de-intensivering til 5-FU monoterapi evt. i kombination med biologisk stof kan være en mulighed, særligt hvis man vægter forlænget progressionsfri overlevelse (PFS), men der er ikke vist overlevelsesgevinst (OS) ved denne strategi (A)

Behandling efter 1. linje behandling

23. Behandlingen af patienter med mKRC opfattes som et ’continuum of care’ og patienter med mKRC bør eksponeres for alle tilgængelige aktive stoffer i deres behandlingsforløb (A)

24. Ved progression under 1. linje behandling og med fortsat god almen tilstand bør patienten tilbydes yderligere medicinsk onkologisk behandling. Behandlingsvalget afhænger af tidligere behandlinger samt RAS/RAF mutationsstatus og inkluderer:

• Ved progression på irinotecan-baseret 1. linje kemoterapi skiftes til 2. linje oxaliplatin-baseret kemoterapi (A)
• Ved progression på oxaliplatin-baseret 1. linje kemoterapi skiftes til 2. linje irinotecan-baseret kemoterapi (A)
• Patienter med mKRC, der ikke tidligere har fået bevacizumab, bør behandles med tillæg af bevacizumab i senere behandlings linjer (A)
• Patienter med RAS-wildtype mKRC, der ikke tidligere er behandlet med anti-EGFR-antistoffer, bør behandles med anti-EGFR-antistof i kombination med irinotecan i senere behandlings linjer (A)
• Patienter med mKRC med BRAFV600E-mutation bør behandles med encorafenib og cetuximab (A)
• Re-introduktion med tidligere givet kemoterapi med eller uden biologisk behandling er et alternativ, såfremt sygdommen har et langt progressions-frit interval (B)
• For patienter med mKRC eksponeret og progredieret på al standard behandling bør mulighed for behandling med trifluridine/tiperacil i kombination med bevazicumab afsøges (ikke vurderet af Medicinrådet) (A)

25. Andre tumorbiologiske forandringer:

• Hos patienter med mKRC RAS-wildtype og HER-2 overekspression bør i sidste behandlings linje afsøges muligheden for HER-2-rettet kombinationsbehandling - om muligt i protokolleret regi (ikke vurderet af Medicinrådet) (B)
• Hos patienter med mKRC KRASG12C-mutation i sidste behandlingslinje kan afsøges mulighed for målrettet behandling imod KRASG12C-mutation - men ikke uden for protokolleret regi (ikke vurderet af Medicinrådet) (B)
• Hos patienter med mCRC med NRTK-genfusion i sidste behandlings linje anbefales at afsøge muligheden for målrettet behandling imod NRTK-genfusion - men ikke uden for protokolleret regi (ikke godkendt af Medicinrådet) (B)

Behandling af ældre (≥ 70 år) og/eller svækkede patienter:

26. Patienter, der skønnes kandidater til fulddosis kombinationsbehandling bør behandles efter samme retningslinjer som øvrige patienter (A)

27. Patienter, der ikke skønnes at være kandidater til fulddosis kombinationsbehandling kan behandles med reduceret kombinationsbehandling eller capecitabin og bevacizumab (A)

5-FU-intolerance

28. Alle patienter bør før første behandling med fluorouracil, capecitabin og tegafur undersøges for dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD) aktivitet (B)

29. Til patienter med mKRC, der oplever kardiotoksicitet eller hånd-fod-syndrom under behandling med capecitabin eller 5-FU

• Bør man afsøge mulighed for behandling med tegafur/gimeracil/oteracil (S-1) (godkendt af EMA men ikke vurderet af Medicinrådet) (B)

30. Kan man i samråd med kardiolog overveje gen-behandling med det samme 5-fluorouracil-præparat under kardiobeskyttende profylakse og monitorering (B)