Onkologisk behandling af inoperabel metastatisk melanom

1. Kombinationsimmunterapi med LAG-3 + PD-1 inhibitorer, alternativt CTLA-4 + PD-1 inhibitorer, bør anvendes til behandlingsnaive patienter med BRAF wildtype og PD-L1 negativ tumor (A)

2. Hos patienter med hastig sygdomsprogression, stor tumorbyrde, akralt melanom og/eller høj LDH kan kombinationsimmunterapi med CTLA-4 + PD-1 inhibitorer overvejes (C)

3. Hos patienter med svær komorbiditet og/eller skrøbelig almen tilstand, kan PD-1 inhibitor monoterapi overvejes (C)

4. PD-1 inhibitor bør tilbydes til behandlingsnaive patienter med BRAF wildtype og PD-L1 positiv tumor (A)

5. Hos patienter med hastig sygdomsprogression, stor tumorbyrde og/eller høj LDH kan man overveje behandling med kombinationsimmunterapi med CTLA-4 + PD-1 inhibitorer (C)

6. Kombinationsimmunterapi med LAG-3 + PD-1 inhibitorer, alternativt CTLA-4 + PD-1 inhibitorer, bør anvendes til behandlingsnaive patienter med BRAF mutation og PD-L1 negativ tumor (A)

7. Hos patienter med hastig sygdomsprogression, stor tumorbyrde og/eller høj LDH bør kombinationsimmunterapi med CTLA-4 + PD-1 inhibitorer overvejes, alternativt kan BRAF + MEK inhibitorer overvejes (A)

8. Såfremt BRAF + MEK inhibitorer vælges som 1. linjebehandling kan et planlagt skift fra BRAF + MEK inhibitorer til kombinationsimmunterapi med CTLA-4 + PD-1 inhibitorer overvejes ca. 6-12 uger efter behandlingsstart (B)

9. Hos patienter med svær komorbiditet og/eller skrøbelig almen tilstand bør PD-1 inhibitor monoterapi overvejes, alternativt kan BRAF + MEK inhibitorer anvendes (B)

10. PD-1 inhibitor bør tilbydes til behandlingsnaive patienter med BRAF mutation og PD-L1 positiv tumor (A)

11. Hos patienter med hastig sygdomsprogression, stor tumorbyrde, akralt melanom og/eller høj LDH bør kombinationsimmunterapi med CTLA-4 + PD-1 inhibitorer være at foretrække, alternativt kan BRAF + MEK inhibitorer overvejes (A)

12. Såfremt BRAF + MEK inhibitorer vælges som 1. linjebehandling kan et planlagt skift fra BRAF + MEK inhibitorer til kombinationsimmunterapi med CTLA-4 + PD-1 inhibitorer overvejes ca. 6-12 uger efter behandlingsstart (B)

13. Der foreligger ingen evidens for patienter, der tidligere er behandlet med kombinationsimmunterapi med CTLA-4 + PD-1 inhibitorer. Disse kan tilbydes protokolleret behandling, alternativt temozolomid (D)

14. Patienter tidligere behandlet med PD-1 inhibitor monoterapi eller kombinationsimmunterapi med LAG-3 + PD-1 inhibitorer kan i udvalgte tilfælde tilbydes behandling med kombinationsimmunterapi med CTLA-4 + PD-1 inhibitorer, alternativt CTLA-4 inhibitor monoterapi (D)

15. Patienter tidligere behandlet med (neo-)adjuverende PD-1 inhibitor, og som under den behandling eller kort efter ophør (indenfor ca. 6 måneder), får inoperabelt recidiv kan tilbyde behandling med kombinationsimmunterapi med CTLA-4 + PD-1 inhibitorer, alternativt CTLA-4 inhibitor monoterapi (D)

16. Der foreligger ingen evidens for patienter, der tidligere er behandlet med neoadjuverende kombinationsimmunterapi med CTLA-4 + PD-1 inhibitorer, som progredierer under den behandling, og/eller som kort efter evt. operation får inoperabelt recidiv. Efter individuel vurdering kan der overvejes protokolleret behandling, kombinationsimmunterapi med CTLA-4 + PD-1 inhibitorer (i metastatisk dosering), eller temozolomid (D)

17. Patienter med BRAF-mutation, som tidligere har modtaget behandling med checkpoint inhibitorer, kan tilbyde behandling med BRAF + MEK inhibitorer (D)

18. Patienter tidligere behandlet med BRAF + MEK inhibitorer kan tilbydes behandling med PD-1 inhibitor monoterapi eller kombinationsimmunterapi med CTLA-4 + PD-1 inhibitorer (D)

19. Hos patienter tidligere behandlet med BRAF + MEK inhibitorer kan ved fornyet progression efter individuel vurdering tilbydes reinduktion med BRAF + MEK inhibitorer (B)

20. Kombinationsimmunterapi med CTLA-4 + PD-1 inhibitorer bør tilbydes behandlingsnaive patienter med asymptomatiske cerebrale metastaser uafhængig af PD-L1 status og BRAF status (A)

21. Hos patienter med svær komorbiditet og/eller skrøbelig almen tilstand kan PD-1 inhibitor monoterapi overvejes (A)

BRAF wildtype:

22. Der foreligger ingen evidens for patienter, der tidligere er behandlet med kombinationsimmunterapi med CTLA-4 + PD-1 inhibitorer. Disse kan tilbydes protokolleret behandling, alternativt temozolomid (D)

23. Patienter tidligere behandlet med PD-1 inhibitor monoterapi eller kombinationsimmunterapi med LAG-3 + PD-1 inhibitorer kan i udvalgte tilfælde tilbydes behandling med kombinationsimmunterapi med CTLA-4 + PD-1 inhibitorer, alternativt CTLA-4 inhibitor monoterapi (D)

BRAF mutation:

24. Patienter med asymptomatiske cerebrale metastaser der tidligere er behandlet med checkpoint inhibitorer kan tilbydes behandling med BRAF + MEK inhibitorer (B)

25. Patienter med oligo-metastatisk intrakraniel sygdom kan vurderes på neuro-onkologisk MDT med henblik på mulighed for lokalbehandling (stereotaktisk radiokirurgi (SRK) eller operation). Patientens intrakranielle- og ekstrakranielle sygdomsbyrde samt progressionshastighed bør indgå i vurderingen af mulig lokalbehandling (D)

26. Såfremt der opnås symptomfrihed og/eller minimalt prednisolon behov efter lokalbehandling kan der overvejes kombinationsimmunterapi med CTLA-4 + PD-1 inhibitorer. Der foreligger dog ingen sikker evidens på området (D)

27. BRAF + MEK inhibitorer kan tilbydes til behandlingsnaive patienter med BRAF mutation og symptomgivende cerebrale metastaser uden mulighed for lokalbehandling (B)

28. Såfremt BRAF + MEK inhibitorer vælges som 1. linjebehandling kan et planlagt skift fra BRAF + MEK inhibitorer til kombinationsimmunterapi med CTLA-4 + PD-1 inhibitorer overvejes ca. 6-12 uger efter behandlingsstart (B)

29. Patienterne kan tilbydes behandling i kliniske studier, hvis muligt (D)

30. Patienter med oligo-metastatisk intrakraniel sygdom kan vurderes på neuro-onkologisk MDT med henblik på mulighed for lokalbehandling (SRK eller operation). Patientens intrakranielle- og ekstrakranielle sygdomsbyrde samt progressionshastighed bør indgå i vurderingen af mulig lokalbehandling (D)

31. Såfremt der opnås symptomfrihed og/eller minimalt prednisolon behov efter lokalbehandling kan der overvejes kombinationsimmunterapi med CTLA-4 + PD-1 inhibitor, alternativt PD-1 inhibitor monoterapi i henhold til anbefaling 20+21. Der foreligger dog ingen sikker evidens på området (D)

32. Temozolomid kan anvendes til udvalgte patienter med god PS (0-1) og stabile cerebrale symptomer på steroid (B)

33. For behandlingsophør med checkpointinhibitorer anbefales følgende (D): Der stiles mod max. behandlingsvarighed på 2 år. Behandlingsophør kan finde sted i følgende situationer:

• Ved CR fortsæt i 3 måneder og bekræft CR.

• Ved PR fortsæt i 6 måneder efter bedste opnåede PR.

• Ved bekræftet komplet metabolisk respons på PET/CT efter >6 måneders behandling uanset graden af morfologisk respons (PR/CR)

• Ved SD må der tages individuel beslutning, men overvej at ophøre efter minimum 9 måneder.

Re-induktion med PD-1 antistof kan overvejes ved fornyet progression under behandlingspause, på samme måde som re-induktion med anti-CTLA4 anvendes, dvs. ved effekt i minimum 3-6 måneder.

34. For behandlingsophør med BRAF + MEK inhibitorer anbefales følgende (D): Der foreligger ingen fast anbefaling for ophør af behandling med BRAF + MEK inhibitorer.

35. Der anbefales følgende infusionstider i forbindelse med immunterapi (B):

• Infusion af ipilimumab 3 mg/kg gives over 30 min.

• Infusion af pembrolizumab 4 mg/kg gives over 30 min.

• Infusion af nivolumab 3-6 mg/kg gives over 30-60 min. (over 60 min ved doser >240 mg de to første serier og herefter over 30 min., hvis der ikke observeres en reaktion)

• Infusion af ipilimumab 3mg/kg/nivolumab 1 mg/kg gives over 30 min. (Nivo) – 30 min. pause – 30 min. (IPI)

• Det anbefales, at man efter 1. og 2. infusion observerer pt for mulige akutte transfusionsreaktioner i 30 minutter efter afsluttet infusion.

• Infusion af Nivolumab (240 mg) og Relatlimab (160 mg) leveres færdigblandet som Opdualag, gives over 30 min.

36. Der kan tilbydes pallierende strålebehandling, palliativ kirurgi, intralæsionel IL-2 og/eller elektrokemoterapi som palliativ lokal behandling af symptomgivende knoglemetastaser eller kutane/subkutane metastaser (D)