Behandling af patienter der lider af akut myeloid leukæmi (AML)

1. Diagnosen AML stilles ved forekomst af ≥20% myeloide blaster ved morfologisk og flowcytometrisk undersøgelse af blod eller knoglemarv.

a. Supplerende cytogenetisk karakteristik og gensekventering er nødvendige mhp. rekurrente kromosomale forandringer eller somatiske mutationer for at subklassificere AML. Visse cytogenetiske og genetiske forandringer tilsiger diagnosen AML også uden at der kan påvises 20% blaster i knoglemarven (A)

b. Undersøgelse af kromosomale eller genetiske forhold med betydning for behandlingsvalg bør om muligt afklares inden behandlingsopstart (A), herunder:

− FLT3-mutation (A) [1b]

− Cytogenetik eller molekylær genetik der definerer AML-MR (A) [1b]

− Core-binding-factor AML (A) [1a]

− APL med PML-RARA-fusion (eller RARA-rearrangement) (A)[1b]

− AML med højrisiko cytogenetik (A) [1a]

− AML med TP53-mutation

c. Baseline undersøgelse for egnet MRD-markør (se senere) (B)[2a]

2. Fuld underinddeling i AML subtyper i henhold til WHO- og ICC-klassifikationen samt ELN-retningslinjer kan udføres, såfremt det skønnes indiceret. Dette kræver cytogenetisk undersøgelse samt bestemmelse af tilstedeværelse af mutationer i NPM1, FLT3, CEBPA, RUNX1, TP53, ASXL1, BCOR, EZH2, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1, ZRSR2 generne (D)[5]. Herudover undersøgelse for germline prædisponering i relevante tilfælde (D)[5]

3. Prognosen for AML afgøres af: (A)

a. Leukæmirelaterede faktorer:

− Cytogenetiske forandringer og somatiske mutationer (A)[1a]

− Andre leukæmirelaterede faktorer (A)[1a-c]

b. Patientrelaterede faktorer (A)[1b]

c. Respons på behandling (se afsnit vedr. MRD) (A)[1a]

 

4. Prognosen for opnåelse af komplet remission kan have betydning for valget at starte remissionsinducerende kemoterapi (A)[1a]. Beslutningen hviler blandt andet på leukæmirelaterede faktorer (fx cytogenetik og molekylærgenetiske undersøgelser) og patientrelaterede faktorer (fx alder og signifikant komorbiditet) (B)

5. Målbar restsygdomsmåling (MRD-måling) er central i bestemmelse af behandlingsrespons (A) og opfølgning efter kemoterapi (A) og allogen knoglemarvstransplantation (A)

a. Tidspunkter og cut-off-værdier for MRD under behandling er afhængigt af AML undertype

b. Opfølgning efter kemoterapi eller allogen knoglemarvstransplantation sigter på at detektere MRD recidiv med henblik på at give pre-emptiv behandling (behandling før klinisk recidiv)

c. Måling af MRD skal foretages med en metode, der giver en sensitivitet på mindst 0,1% (D)

d. Ved patienter med NPM1 mutation eller t(8;21) eller inv(16) er qPCR baseret MRD-måling obligat (B)

e. Ved patienter uden disse mutationer, kan MRD-måling udføres med, i prioriteret rækkefølge

− Standardiseret, internationalt valideret flowcytometrianalyse (B)

− qPCR rettet mod overekspression af WT1 (B)

− Digital dråbe PCR (ddPCR) eller fejlkorrigeret next generation sequencing (EC NGS) rettet mod leukæmicellespecifikke markører (C)

 

 

6. Patienter behandles efter studie- eller forsøgsprotokol, såfremt en sådan er tilgængelig. Ved konkurrerende kliniske protokoller prioriteres investigator-initierede protokoller over firma-sponsorerede protokoller (D)

7. Patienten kan behandles ud fra 4 forskellige behandlingsprincipper, beskrevet nedenfor:

a. Intensiv behandling, ofte induktionsbehandling med intensiv kemoterapi og eventuelt tillæg af nyere biologiske midler samt konsolideringsbehandling med yderligere kemoterapi eller allogen stamcelletransplantation.

b. Semi-intensiv behandling med god chance for remission, for hovedparten af patientgruppen uden sigte på varig helbredelse, men 
for en undergruppe med kurativt sigte ved mulighed for konsolidering med allogen stamcelletransplantation.

c. Lav-intensiv: Kemoterapi administreret med en vis chance for remission men ikke med sigte på varig helbredelse.

d. Udelukkende understøttende behandling (D)

15. Myeloidt sarkom hos patienter, der vurderes egnede til kurativt intenderet kemoterapi, behandles som beskrevet under anbefaling 8. Strålebehandling kan være en egnet ikke-kurativt intenderet behandling (C)

16. CNS-leukæmi behandles med cytarabin 50-100 mg i.t. 2 gange ugentligt indtil remission i CNS, herefter x 1 ugentligt 4 gange og x 1 månedligt under resten af behandlingsforløb. Endvidere behandles patienter der er egnede til kurativt intenderet kemoterapi med standard induktion, eventuelt med højere cytarabin eller tillæg af etoposid, som også har god CNS penetrans. Som tillæg til intratekal behandling eller ved manglende respons på denne kan CNS bestråling anvendes.

17. Blastisk plasmacytoidt dendritcelleleukæmi behandles hos patienter egnet til kurativt intenderet kemoterapi som AML (se under anbefaling 8), men recidiverer hurtigt og skal konsolideres med allogen stamcelletransplantion (B)

18. AML under graviditet er sjælden, men udvalgt kemoterapi er mulig under graviditeten efter 1. trimester. Der er etableret tværfaglige samarbejde og rådgivning med obstetriker og jordemoder ved Rigshospitalet, Aarhus og Odense universitetshospitalet, samt mulighed for rådgivning ved ABCIP (Advisory Board on Cancer, Infertility and Pregnancy).

19. Akut promyelocytleukæmi er en hæmatologisk akut behandlingskrævende situation, som kræver særlig årvågenhed og håndtering, se særskilt klinisk retningslinje.

20. Leukostase ses afhængigt af AML subtype ved leukocyttal fra 50-100 mia/l. Behandles med enten leukaferese (sjælden indiceret), omgående initiering af induktionsterapi, engangsdosis iv Cytarabin 1-2 g, eller med kps. Hydrea 4-8 g dgl, afhængigt af symptomer og hvor truet patienten er (A). Der skal udvises tilbageholdenhed med transfusion af SAG-M, idet hgb ikke bør være > 5,5 mM.

21. Tumorlyse diagnosticeres ved aftagende nyrefunktion kombineret med højt urat, lav ioniseret calcium og høj phosphat. Hyppigheden afhænger af subtyper (oftest ved Akut myelomonocytær leukæmi/AMML) og ses næsten kun, men ikke obligat, ved højt leukocyttal. Behandles med væsketerapi (mindst 4 l/døgn) og rasburicase 0,2 mg/kg iv som engangsdosis (kan gentages) (A)

22. Dissemineret intravaskulær koagulation er en frygtet komplikation til AML. Ses særligt ved APL (se særskilt klinisk retningslinje), men kan også ses ved AMML. Behandlingen er prompte initiering af kemoterapi (som ved leukostase), men mortaliteten er høj.

23. Neutropen feber foreligger ved leukocyttal under 1,0mia/L eller neutrofiltal under 0,5mia/L og feber over 38,5°C. Tilstanden kræver omgående initiering af bredspektret antibiotisk behandling, oftest Piperacillin-tazobactam i.v. 4 g x 4 dagligt. Gentamycin i.v. 5mg/kg x 1 dagligt (eller Ciprofloxacin 400 mg x 2 dagligt ved kontraindikation) kan tillægges efter individuel vurdering. Ved penicillinallergi: Meropenem i.v. 1-2g x 3 dagligt uden tillæg af gentamicin (B)

24. Recidiv senere end et år efter primærbehandling: primærbehandling kan gentages.

25. Recidiv tidligere end et år efter primærbehandling eller refraktær sygdom: Behandles med kombinationer med fludarabin, etoposid, mitoxantrone og cladribine (FLAG-Ida, Mito-FLAG, CLAG-M, BISHOP, eller FLAG-Ida+Venetoclax (aktuelt ikke godkendt som 2. linje)), alternativ Azacitidine+Venetoclax (aktuelt ikke godkendt som 2. linje).

26. Ved recidiv af FLT3-muteret AML behandles med gilteritinib såfremt der stiles mod transplanatation (A)

27. Ved NPM1-muteret AML kan azacitidin-venetoclax eller lavdosis cytarabin-venetoclax overvejes (aktuelt ikke godkendt af Medicinrådet) (C)

a. Recidiv efter allogen stamcelletransplantation behandles som ikke-transplanterede under hensyntagen til den transplanterede marvs lavere regenerationspotentiale. Immunsuppression ud trappes over to uger. Ved fravær af GVHD eller ved kontrolleret GVHD kan der suppleres med donor lymfocyt infusion (DLI), såfremt der opnås god leukæmikontrol enten ved brug af konventionel kemoterapi, semi-intensiv behandling eller lav-intensiv behandling.

b. Hos patienter, der ikke er egnede til kurativt intenderet re-induktion, kan azacitidin som beskrevet ovenfor forsøges, særligt ved blasttal under 30%.

c. Hos særligt udvalgte unge refraktære patienter kan forsøges FLAMSA-RIC (se allogen transplantationsvejledning).

Overvågning under behandling

28. Overvågning under intensiv behandling

a. AML med muteret NPM1, t(8;21) eller inv(16) AML overvåges under behandling i KM- og/eller PB-prøver efter hver serie kemoterapi. Utilstrækkeligt fald i fusionstranskriptniveau er en højrisikofaktor for tilbagefald og er ved egnede patienter en indikation for allogen knoglemarvstransplantation (A)

b. Ved patienter med t(8;21 )eller inv(16) er et manglende fald i MRD til under 1:100 efter første behandling eller 1:1000 i løbet af den senere behandling indikation for allogen knoglemarvstransplantation (B)

c. Ved patienter med NPM1 er mangel på negativ MRD i PB efter 2 serie kemoterapi indikation for allogen knoglemarvstransplantation (B). Persisterende positiv MRD i blod efter endt behandling (molekylær persistens) er en højrisikofaktor for senere tilbagefald. Intensiveret opfølgning anbefales ved disse patienter (se nedenfor) (C)

d. AML uden mutationer i NPM1, t(8;21) eller inv(16) følges med MRD-egnet flowcytometri under behandling, såfremt denne er tilgængelig. (A) Alternativer er måling af WT1 overekspression (A), ddPCR (C) eller EC-NGS (B) mod egnede leukæmispecifikke markører.

e. ELN 2022 lav-og intermediær-risiko AML uden NPM1 mutation har større risiko for tilbagefald ved manglende flowcytometrisk eller molekylær (dvs. baseret på WT1 overekspression, ddPCR eller EC-NGS) negativisering under behandling. Risikoadskillelsen mellem grupper, der er flowcytometrisk positive og negative er ikke så god som for NPM1, t(8;21) og inv(16). Indikation for knoglemarvstransplantation ved disse patienter er afhængigt af en samlet vurdering af patient-relaterede faktorer, leukæmi-relaterede faktorer og MRD (B)

29. Overvågning under behandling med azacitidin og venetoclax. Evidensen for brug af MRD-overvågning under behandling med azacitidin og venetoclax er mere beskeden end ved brug under intensiv kemoterapi.

a. Ved NPM1-muteret AML anbefales MRD måling hver 2. måned i PB (NPM1+FLT3-ITD+ AML) eller hver 3. måned (NPM1+FLT3-ITD- AML) Formålet med målingerne er at have det bedst mulige estimat af sygdomsaktiviteten af hensyn til mulighed for dosisreduktion ved evt. knoglemarvstoksicitet (C)

b. Ved NPM1 (og IDH2) muteret AML kan azacitidin-venetoclax behandling pauseres tidligst efter 12 måneders behandling, såfremt behandlingspausen overvåges af NPM1 MRD-målinger i PB hver måned. Ved molekylært recidiv genoptages azacitidin-venetoclax behandling i fuld dosering (D)

Overvågning efter behandling

30. Overvågning efter intensiv kemoterapi

a. Flowcytometri er ikke valideret til brug til overvågning efter behandling

b. ELN 2022 favorabel-risiko AML responderer sædvanligvis godt på behandling af eventuelt tilbagefald. Ved MRD opfølgning efter kemoterapi med qPCR er der ved NPM1+FLT3-ITD-AML, t(8;21)-positiv AML og inv(16)-positiv AML evidens for at prognosen ikke forringes ved pre-emptiv behandling ved molekylært recidiv(A). Pre-emptiv behandling ved disse patienter tillader optimering af donorsøgning (afventes til molekylært recidiv foreligger), administration af recidiv behandling (times så blot en serie kemoterapi er nødvendig før transplantation) og timing af knoglemarvstransplantation. (A)

c. ELN 2022 intermediær-risiko AML har mere usikkert respons på behandling af overt recidiv. Der er dog evidens for bedre overlevelse ved MRD-opfølgning og pre-emptiv behandling ved patienter med NPM1+FLT3-ITD+ AML (A)

d. Pre-emptiv behandling af ELN 2022 favorabel-risiko AML molekylært recidiv ved AML, der ikke har muteret NPM1, t(8;21) eller inv(16), kan baseres på overekspression af WT1 eller ddPCR eller EC-NGS rettet mod mutation i CEBPA. Evidensen er baseret på analogi til øvrigt ELN 2022 favorabel-risiko AML (B)

e. Pre-emptiv behandling af ELN 2022 intermediær-risiko AML molekylært recidiv ved AML, der ikke har muteret NPM1, kan baseres på overekspression af WT1 eller ddPCR eller EC-NGS rettet mod mutation leukæmispecifikke gener. Evidensen er baseret på analogi til øvrigt ELN 2022 intermediær-risiko AML (B)

f. Pre-emptiv behandling består af FLAG-Ida timed, så der kun skal gives én serie forud for knoglemarvstransplantation (A)

31. Overvågning efter allogen transplantation

a. MRD-overvågning efter transplantation foregår efter samme principper som efter kemoterapi, idet det faktum at den raske knoglemarv, som et spirende recidiv skal findes i, giver yderligere muligheder for MRD-overvågning. Således kan visse mutationer der sædvanligvis ikke kan bruges som MRD-markører pga. udtryk i ikke-leukæmisk hæmatopoiese bruges (B). Derudover kan bruges kimærismeafhængige markører med følsomhed, der tilfredsstiller kravet om en følsomhed bedre end 0,1%. Dette gælder CD34+ kimærisme samt ddPCR baseret kimærisme. (B)

b. Pre-emptiv behandling efter transplantation inkluderer ud over den pre-emptive kemoterapi nævnt ovenfor immunmodulerende behandling i form af hurtig udtrapning af immunsuppression og/eller donor lymfocytinfusioner ved patienter, der ikke har graft versus host sygdom. (B)

c. Kemoterapi efter transplantation skal tage hensyn til øget toksicitet på den donor-deriverede raske knoglemarv. Sædvanligvis anvendes ved pre-emptiv behandling azacitidin 50 mg/m2 i 5 dage samt venetoclax 100 mg dag 1-7 (sammen med en potent CYP3A svampeprofylakse f. eks posaconazol) (D)